huvudtext

intellektuell funktionsnedsättning (ID) definieras som betydande försämring av kognitiva och adaptiva funktioner med början i barndomen och har en uppskattad prevalens på 1,5% -2,0%.1 den snabba utvecklingen av ny teknik, inklusive nästa generations sekvensering, har gjort det möjligt att belysa ett stort antal tidigare odiagnostiserade Mendeliska störningar under de senaste åren. Detta gäller särskilt för barn med till synes sporadiska, icke-syndromiska eller milda dysmorfiska former av intellektuell funktionsnedsättning och/eller global utvecklingsfördröjning (ID/GDD) som inte kunde analyseras systematiskt på en genomövergripande nivå före tillkomsten av kromosomala mikroarrayer och hel-exom eller genomsekvensering. Faktum är att nya studier har identifierat patogena de novo-mutationer i ett snabbt växande antal individer med ID/GDD och har därmed etablerat kraften hos proband-förälder trio hela-exome-sekvensering i synnerhet.2-4

här rapporterar vi fem orelaterade individer, tre män och två kvinnor, med ID/GDD, svår talstörning och liknande (men subtila) ansiktsdysmorfismer (Tabell 1; Figur 1). I alla fem individer identifierade trio-hel-exome-sekvensering orsakande de novo frameshift eller nonsensmutationer i CHAMP1 (kromosomjustering-upprätthållande fosfoprotein 1; även kallad CAMP, ZNF828 eller C13orf8). CHAMP1 (GenBank: NM_032436. 2; MIM: 616327) kodar ett zinkfingerprotein,som är involverat i upprätthållandet av kinetochore-mikrotubulfästning under mitos och reglering av exakt kromosomsegregering, 5 båda kända för att vara avgörande för kortikal och mental utveckling.6 alla biologiska prover och bilder erhölls efter skriftligt informerat samtycke gavs av föräldrarna till de drabbade individerna. Studien genomfördes i enlighet med Helsingforsdeklarationens protokoll och godkändes av respektive institutioners etikutskott.

den första proband (individuell II-1 i familjen A) är det första barnet av friska orelaterade föräldrar av europeisk härkomst. Han föddes efter en händelselös graviditet vid 40 veckors graviditet med normal födelsevikt och längd och en gränslinje occipitofrontal huvudomkrets (OFC) på 33 cm (-2 SD). Matningssvårigheter, kräkningar och viktminskning kännetecknade den tidiga postnatala perioden. Utvecklingsfördröjning, muskulär hypotoni och strabismus blev först uppenbar vid 3 månaders ålder. Hyperopi diagnostiserades vid 9 månaders ålder. Alla milstolpar av motorisk utveckling försenades; han rullade över på 12 månader, satt vid 12 månader, krypade på 30 månader och gick på 4 år. Vid fyra års ålder visade han allvarlig utvecklingsfördröjning med mikrocefali (OFC -2.2 SD) och trunkal och orofacial hypotoni. Hans gång var något ataxisk, och han visade stereotypa rörelser inklusive frekvent hand fladdrande och jactitation. Hans beteende var mycket vänligt och öppet. Förutom gemensam hypermobilitet och navelbråck observerades milda dysmorfa egenskaper, inklusive en utplattad occiput, långt ansikte, kort näsa med anteverted nares, kort philtrum, tunn och tältad överläpp, vänd underläpp, spetsig haka, hög välvd gom och dysplastiska tänder (Figur 1a). Språkutvecklingen försenades avsevärt och begränsades till tre ord vid 4 års ålder. Hans föräldrar observerade dessutom minskad smärta sensation. En MR i hjärnan, utförd vid 4 års ålder, avslöjade mild generaliserad atrofi i hjärnan, ett förenklat gyralmönster och mild cerebellär kortikal dysplasi som liknar en mild form av partiell rhombencephalosynapsis med smälta överlägsna bakre cerebellära hemisfärer men separerade underlägsna främre cerebellära hemisfärer (figur S1). Konventionell kromosomanalys av lymfocyter, interfasfluorescens in situ hybridisering (FISH) analys i buccal swabceller, array comparative genomic hybridization (CGH), SNRPN-locus methylation analysis (MIM: 182279) och direkt sekvensering av ARX (MIM: 300382) utfördes, som alla gav normala resultat. Detta fick oss att utföra trio exome sekvensering med DNA-prover av både friska föräldrar och proband, som beskrivits tidigare.2 i korthet berikades kodande DNA-fragment med ett Sureselect Human All Exon 50Mb V5-Kit (Agilent) och sekvensering utfördes på ett HiSeq2500-system (Illumina). Läsningar anpassades till human genome assembly hg19 (UCSC Genome Browser) med Burrows-Wheeler Aligner (BWA, V.0.5.87.5), och detektering av genetisk variation utfördes med SAMtools (V.0. 1.18), PINDEL (v. 0.2.4 t) och ExomeDepth (v.1.0.0). Bioinformatisk filtrering detekterade inte sällsynta kandidatvarianter (mindre allelfrekvens < 0,01) efter ett autosomalt recessivt eller X-länkat recessivt arvssätt. Vi identifierade emellertid en enda icke-kommenterad, de novo-sekvensändring med en allvarlig inverkan på proteinstrukturen (tabell S1A). Denna 2 bp-deletion vid cDNA-position 1,866 bp (c.1866_1867delca) i CHAMP1 förutspås ändra läsramen och inducera ett för tidigt stoppkodon vid aminosyra 629 (p.Asp622Glufs 0B. Sanger sekvensering bekräftade heterozygot c.1866_1867delca mutation i proband (figur S2) och dess frånvaro från blod-DNA från båda föräldrarna.

den andra proband (individ II – 3 i familj B) är det tredje barnet till icke-konsanguineous Nederländska föräldrar. Pojken föddes efter en obekväm graviditet vid 39 veckors graviditet. Hans födelsevikt var normal. Under den nyfödda perioden hade han matningssvårigheter och fick rörmatad i sex veckor. En försenad utveckling och nedsatt syn noterades under den första månaden av hans liv. En MR i hjärnan vid 3 månaders ålder visade något försenad myelinering. Han drabbades av svår hypotoni, vilket förbättrades över tiden. Dessutom led han av återkommande övre luftvägsinfektioner och aspirationspneumonier. Vid en ålder av 2 år avslöjade en undersökning flera dysmorfa egenskaper, inklusive brachycephaly, en låg frontal hårlinje, hypertelorism, epikantiska veck och en bred näsbrygga. Hans höjd var vid -2,2 SD, medan hans vikt och hans OFC var inom det normala intervallet. Han kunde stå med lite stöd vid 2 års ålder.5 år och gå några steg utan stöd men med otillräcklig huvudbalans vid 3 års ålder. Han visade stereotypt beteende som kännetecknades av att vrida, vrida rörelser i armar och händer, sucka och skaka av kroppen. Nocturnal frontotemporal epilepsi, troligen orsakande för sömnapnea, behandlades framgångsrikt med karbamazepin. Även om han har nedsatt syn med en suboptimal visuell framkallad potential och normalt elektroretinogram, är orsaken till hans synnedgång fortfarande okänd. Vid en ålder av 5 år visade en omprövning en mycket glad pojke med stereotyper som beskrivits ovan, inget tal och en frontal upsweep av håret, mandelformade ögon, en hög gom, små tänder och diastema, förutom de tidigare nämnda dysmorfa egenskaperna (Figur 1b). Han hade också utvecklat en navelbråck. Med tiden gav grundläggande metaboliska studier, sekvensanalys av ATRX (MIM: 300032), SNP-array och metyleringsstudier för Prader-Willis syndrom (MIM: 176270) normala resultat. Vi utförde därför trio-exome-sekvensering med DNA-prover av föräldrarna och proband, som beskrivits tidigare.3 i korthet utfördes exome-sekvensering med en SOLiD 5500xl-maskin (Life Technologies) efter anrikning med Agilent SureSelectXT Human All Exon 50Mb Kit (Agilent). Data analyserades med LifeScope-programvara (Applied Biosystems, Life Technologies). En de novo-analys utfördes med föräldrarna och probands DNA, som identifierade en enda icke-kommenterad, de novo-sekvensförändring med en allvarlig inverkan på proteinstrukturen (tabell S1B). Detta var singel-nucleotidevariant (SNV) c.1768c>T i CHAMP1, vilket resulterade i en nonsensmutation vid aminosyra 590 (s.Gln590 kcal). Sanger-sekvensering bekräftade den heterozygota c.1768c>t-mutationen i proband (figur S3) och dess frånvaro från blod-DNA från båda föräldrarna.

den tredje proband (individ II – 2 av familj C) är en 18-årig man, den andra av tre barn födda till icke-konsanguineous Nederländska föräldrar. Han föddes vid graviditetsveckan 39 efter en händelselös graviditet och med en normal födelsevikt och höjd. OFC vid 6 års ålder var -2,1 SD. Hypotermi och utfodringsproblem kännetecknade de första dagarna av livet och esophageal reflux misstänktes. Hypotoni och utvecklingsfördröjning blev uppenbara under de första månaderna. Vid 1 års ålder ledde utvecklingsfördröjning och utfodringsproblem i samband med viktminskning till ett omfattande kliniskt arbete, vilket avslöjade normala resultat i metabolisk analys, MR i hjärnan, bestämning av benålder, skalle röntgen och pH-metry. Esophegaeal motilitetsanalys visade minskade sväljningsrörelser, men utesluter en strukturell anomali. Intermittent exotropi och hög hyperopi (+6,25 dioptrar (dpt), bilateralt) diagnostiserades. Klinisk undersökning avslöjade allvarlig utplattning av occiput och ökat avstånd mellan hans stora och framträdande övre snedställningar. Matningen förbättrades med tiden. Han led av upprepade övre luftvägsinfektioner och gastrit. Motoriska milstolpar försenades, inklusive att rulla över vid 9 månader, sitta vid 13 månader och gå vid 30 månader. Hans språkutveckling försenades också avsevärt. Han talade första ord vid 3 års ålder. Upprepad höjning av pipekolsyra i serum föranledde en omfattande metabolisk upparbetning, inklusive analys i kolonistimulerande faktor, fibroblast och levervävnad. Normala resultat gjorde en peroxisomal defekt osannolik. Vid det senaste besöket vid 18 års ålder var hans vikt, längd och OFC under det normala intervallet (vikt -2,7 SD; höjd -2,9 SD; OFC -3,1 SD). Autism hade diagnostiserats. Han talade i korta meningar med slumrat tal. Han älskade musik och simning och kunde driva sin dator väl. Hans beteende var vänligt. Föräldrar rapporterade en minskad smärta sensation. Klinisk undersökning avslöjade muskel hypotoni, i synnerhet orofacial hypotoni med öppen mun utseende och salivavsöndring, en lång ansikte, upslanting palpebral sprickor, en kort philtrum, en tunn överläpp och everted underläpp, en spetsig haka, och låg uppsättning öron (figur 1C). Under åren har karyotypning, array CGH och FISH och metyleringstestning på kromosomal region 15q11q13, liksom analyser av ARX, VPS13B (MIM: 607817) och UBE3A (MIM: 601623) hade utförts utan patogena fynd. Detta fick oss att utföra diagnostisk trio exome sekvensering med DNA-prover av proband och båda föräldrarna. Exomer berikades med SureSelect XT Human All Exon V5 Kit (Agilent) och sekvenserades i rapid run-läge på HiSeq2500-sekvenseringssystemet (Illumina). Läsningar var anpassade till hg19 med BWA (BWA-MEM V.0.7.5 A) och varianter kallades med Genomanalysverktyget haplotype caller (v.2. 7-2). Upptäckta varianter antecknades, filtrerades och prioriterades med Bench Lab ngs-plattformen (Cartagenia). De novo-mutationsanalys, genom att filtrera alla detekterade varianter mot föräldra-och populationsvarianter, identifierade en enda icke-kommenterad, de novo-sekvensförändring med en allvarlig inverkan på proteinstrukturen (tabell S1C). Detta var CHAMP1 SNV c.1192c>t vilket resulterade i en nonsensmutation vid aminosyra 398 (s.Arg398 kcal). Den heterozygota C.1192c>t-mutationen validerades och visade sig vara de novo genom Sanger-sekvensering (data visas inte).

den fjärde proband (individuell II-2 av familj D) är en dikorionisk diamniotisk tvilling av holländskt ursprung. Mamman blev gravid efter in vitro fertilisering (IVF) genom intracytoplasmatisk spermieinjektion (ICSI) på grund av faderlig oligoasthenospermi. Graviditeten komplicerades av preeklampsi. Flickan föddes vid 37 veckor och 2 dagars graviditet och levererades av kejsarsnitt. Hennes födelsevikt och längd var normal, men hennes OFC var under den tredje centilen. Direkt efter födseln noterades en mild uppgång av palpebrala sprickor, en kort nacke med en nackveck och svullna labia minora. Hon var lite hypotonisk. Matningssvårigheter och esophageal reflux var närvarande under de första veckorna av livet, och hon var rörmatad i 10 dagar. Aneuploidi för kromosomer X, Y, 13, 18 och 21 uteslöts av kvantitativ fluorescerande PCR (qfPCR), och array CGH gav normala resultat. Hjärn-MR visade först minskad gyration och bred sulci, även om diagnosen förenklat gyralmönster inte kunde fastställas. Men hjärnan MRI vid 3 månaders ålder rapporterades vara normal. Magnetisk resonansspektroskopi visade inga avvikelser av kolin, kreatin, N-acetylaspartat (NAA), inositol, glutamat/glutamin eller laktat. Inga hjärt-eller njuravvikelser noterades. Hennes motoriska utveckling försenades. Hon började gå vid 18 års ålder. Bayley Scales of Infant Development (BSID-III) testning vid 2 år och 4 månader avslöjade en utvecklingsfördröjning på 12 månader; hennes fina motoriska färdigheter och talutveckling försenades. Hennes mottagliga språk utvecklades bättre än hennes uttrycksfulla språk. Hon led av återkommande övre luftvägsinfektioner och en kronisk otitis media. Dessutom diagnostiserades hög hyperopi (+7 dpt) och astigmatism. Hennes sömn var markant störd, och det var ingen förbättring vid behandling med melatonin. En sömn EEG visade inga avvikelser, men föräldrarna rapporterade stirrande trollformler under vilka hon inte är lyhörd. Hennes beteende är mycket öppet och vänligt och hon har en minskad smärta sensation. Hon visade handstereotyper, taktil överkänslighet och sexuell självstimulering. Matningssvårigheter var fortfarande närvarande, särskilt vid sväljning av vissa fasta livsmedel. Klinisk undersökning vid 3 års ålder visade milda dysmorfa egenskaper, inklusive fulla ögonbryn, epikantiska veck, en bred näsbrygga, liten lateral eversion av nedre ögonlock, en kort philtrum, orofacial hypotoni med öppen munutseende, en tunn och tältad överläpp, en framträdande underläpp, en hög välvd gom, små tänder och diasthem (figur 1D). Hennes gång var klumpig och lite bred. Vi utförde trio exome-sekvensering med DNA-prover av föräldrarna och proband, som beskrivits ovan för individuell II-3 av familj B, som identifierade en enda icke-kommenterad, de novo-sekvensändring (tabell S1D). Denna 1 bp-deletion vid cDNA-position 635 (c.635delC) i CHAMP1 förutspås ändra läsramen och inducera ett för tidigt stoppkodon vid aminosyra 218 (p.Pro212Leufs 7). Sanger-sekvensering bekräftade den heterozygota C.635delc-mutationen i proband (data visas inte) och dess frånvaro från blod-DNA från båda föräldrarna.

en oberoende deleterious de novo CHAMP1-förändring har tidigare identifierats i en systematisk trio exome-sekvenseringsstudie av 51 individer med svår icke-syndromisk ID.2 Denna CHAMP1-ändring är en av 87 de novo-varianter i proband-gruppen som rapporterats utan detaljerad klinisk beskrivning i tilläggsmaterialet. På grund av bristen på ytterligare drabbade individer förblev patogeniciteten hos denna variant oklar vid den tiden. I synnerhet var detta den identiska nonsensmutationen (c.1192C>T; s. Arg398; Figur S4) som vi också identifierade här i individ II-2 från familj C. denna femte proband (individ II-2 i familj E) är en nioårig tjej, det andra barnet till friska icke-konsanguineous tyska föräldrar. Hennes mamma utvecklade en Wilms-tumör vid 24 års ålder; ytterligare familjehistoria var unremarkable. Proband föddes genom vakuumutvinning efter 40 veckors graviditet med normal födelsevikt och längd. OFC vid födseln är okänd, även om det var inom normalt intervall vid fyra veckors ålder. Psykomotorisk utvecklingsfördröjning blev uppenbar under det andra året av livet. Hon började krypa vid 11 års ålder och gå vid 20 års ålder. Denver skala testning vid en ålder av 36 månader visade en fördröjning i alla funktioner, särskilt i språkutveckling. Faktum är att talutvecklingen var markant försenad, och hon talade bara tio ord vid 4 års ålder och 8 månader. Hennes mottagliga språkkunskaper var bättre i jämförelse, men fortfarande försenad för hennes ålder. Grundläggande metaboliska studier, EEG och en MR i hjärnan vid 3 års ålder gav normala resultat. Neurologisk undersökning vid 4 års ålder avslöjade orofacial hypotoni. Föräldrarna beskrev en minskad smärta sensation. Vid undersökning vid 4 års ålder och 8 månader var hennes kroppslängd och OFC inom normalt intervall, men hon var överviktig (BMI 19, 8, +3 SD). Hon visade milda dysmorfa ansiktsdrag inklusive uppåtgående palpebrala sprickor, epikantiska veck, låguppsatta öron, en framträdande näsa, en kort Filtrum, ett öppet munutseende med en tunn och tältad överläpp, en framträdande underläpp och en hög välvd gom (figur 1e). Hennes gång var klumpig. Hennes beteende var mycket vänlig och öppen. Vid sista undersökningen vid 8 år och 11 månader förblev hennes längd och OFC i det normala intervallet, men fetma hade ökat (BMI 23, 3, +3, 3 SD). Hennes tal var sluddrigt och hon talade i upp till tre ord meningar och använde dessutom handskyltar. Orofacial hypotoni var fortfarande närvarande. Föräldrarna rapporterade också trunkal hypotoni. Under tiden diagnostiserades hyperopi (höger, +4,50 dpt; vänster, +3,50 dpt) och bilateral astigmatism. Före inkludering i trio exome-sekvenseringsstudie, karyotypning, Fish-testning på kromosomal region 15q11q13 för Prader-Willi och Angelman (MIM: 105839) syndrom, bräcklig X-analys (MIM: 300624), MLPA P245 (mikrodeletionssyndrom-1, MRC Holland) och array-CGH-analys hade gett normala resultat.

sammantaget påverkas alla fem individer med en de novo-skadlig CHAMP1-mutation av ID och försenad motorisk utveckling med en särskilt allvarlig fördröjning i talutvecklingen. Medan den motoriska utvecklingen förbättrades över tiden förblev talsvårigheter. Alla individer led av muskulär, i synnerhet truncal, hypotoni. Orofacial hypotoni observerades i fyra proband. Liknande dysmorfiska egenskaper, inklusive en kort Filtrum, tältad överläpp och vänd underläpp observerades hos alla individer. Tre individer presenteras med upslanting palpebral sprickor, låg-set öron, och en lång ansikte och spetsig haka. Ett vänligt beteende beskrevs hos alla individer. Minskad smärta sensation, matningssvårigheter under den nyfödda perioden, hyperopi och en hög välvd gom noterades hos fyra individer. Tre individer visade stereotypa rörelser. Tre individer visade mikrocefali. Innan de orsakande CHAMP1-mutationerna identifierades hade ett antal olika specifika genetiska tester utförts. De viktigaste genetiska differentialdiagnoserna var Prader-Willi (PWS) och Angelman syndrom (AS). PWS misstänktes i tre proband på grund av utfodringssvårigheter. Vid småbarnsåldern gjorde den kraftigt försenade talutvecklingen, mikrocefali och ataxisk gång Angelmans syndrom en viktig differentialdiagnos, som testades i tre proband. ARX-analys utfördes på grund av ID och talfördröjning i två manliga proband.i synnerhet var ingen av de fyra CHAMP1-förändringarna som identifierades i vår studie närvarande i dbSNP136, ExAC-databasen eller 1000-genomdata, vilket indikerar att de är mycket sällsynta i befolkningen och sannolikt inte är sjukdomsrelaterade förändringar. Ytterligare bekräftande bevis på den patogena naturen hos CHAMP1-mutationer i våra proband kommer från en mycket ny storskalig sekvenseringsstudie (dechiffrera utvecklingsstörningar) hos totalt 1 133 individer med ID och utvecklingsfördröjning. I denna studie rapporterades skadliga de novo CHAMP1-förändringar hos två oberoende individer. Den första proband var en pojke som bär SNV c.1002g>en förutspådd att resultera i nonsensvarianten vid aminosyra 334 (p.Trp334 kcal) och som rapporterades visa ID, obstruktiv sömnapnea, supernumerära bröstvårtor och plagiocefali. Den andra proband var en flicka som bär SNV c.1489c>T, vilket resulterade i en nonsensvariant vid aminosyra 497 (s.Arg497 msk) och som visade GDD, gemensam hypermobilitet, avvikelser i njursamlingssystemet och CNS, inkoordination och diastasis recti. Författarna klassificerade CHAMP1 som en ” ny gen med övertygande bevis för en roll i utvecklingsstörningar.”4

resultaten i totalt sju oberoende individer bekräftar således att mutationer i CHAMP1 är en monogen orsak till ID / GDD. I linje med detta antagande finns det ingen enskild funktionsförlust CHAMP1-variant deponerad i ExAC-databasen, inklusive mer än 110 000 sekvenserade alleler på denna plats, vilket argumenterar starkt för en skadlig effekt av CHAMP1-mutationer. Noterbart är Restvariation Intolerance (rvi) – poängen, som kvantifierar genintolerans mot funktionella mutationer7 av CHAMP1, -0,75 (13,71: e percentilen) och därmed ännu lägre än den genomsnittliga RVI-poängen för gener som är involverade i utvecklingsstörningar (0,56; 19,54: e percentilen). Detta tyder på att graden av intolerans mot skadliga varianter av CHAMP1 är signifikant mer uttalad än den genomsnittliga graden av intolerans mot skadliga varianter av gener som är kända för att ha mutationer som orsakar utvecklingsstörningar.

CHAMP1 ligger vid kromosom 13q34 och innehåller en enda kodande exon (såväl som två 5′-oöversatta exoner) som kodar för ett zinkfingerprotein med 812 aminosyror. CHAMP1 visade sig interagera med det mitotiska kontrollproteinet MAD2L2 och krävs för dess spindellokalisering. CHAMP1 lokaliseras till kromosomer och den mitotiska spindeln och reglerar lokalisering av CENPE och CENPF till kinetochores. Dessutom reglerar den kinetochore-mikrotubulfästning och därför korrekt kromosomjustering.5 mutationer som påverkar gener som kodar för proteiner som reglerar kromosomjustering och/eller spindelmontering är en väletablerad orsak till en mängd olika syndromiska och icke-syndromiska utvecklingsstörningar. Exempel är POGZ (MIM: 614787),4KIF2A (MIM: 602591), TUBG1 (MIM: 191135),6KIF4A (MIM: 300521) och KIF5C (MIM: 604593),8cenpe (MIM: 117143),9 och BUB1B (MIM: 602860).10 därför representerar CHAMP1 en attraktiv funktionell kandidatgen för en utvecklingsstörning. Intressant har det visat sig att lokaliseringen av CHAMP1 till kromosomer och den mitotiska spindeln regleras av dess C-terminala region innehållande zinkfingerdomäner. Det senare visade sig vidare vara nödvändigt för korrekt kromosominriktning.5 Noterbart är att alla sålunda långt identifierade skadliga de novo-mutationer, om de resulterar i ett stabilt protein, förutspås leda till förlusten av denna funktionellt viktiga C-terminala domän (Figur 2).

i synnerhet har flera kromosomala deletioner med CHAMP1 rapporterats. Mikroskopiskt synliga deletioner av kromosom 13q har delats in i tre grupper beroende på lokaliseringen av de borttagna regionerna. Individer i Grupp 3, dvs de med deletionsbrytpunkter distala till 13q32, har rapporterats kännetecknas av måttlig till svår ID och i de flesta fall frånvaron av större missbildningar och tillväxtbrister.11 nyare rapporter om individer med borttagningar av 13q33–13q34 har utökat detta kliniska spektrum. Till exempel rapporterades en individ ha en gomspalt, mikrocefali och hypospadia utöver hans måttliga till svåra ID med svår talfördröjning.12 En annan individ med intrauterin tillväxthämning, generaliserad hypotoni, svår språkfördröjning och ansiktsdysmorfism inklusive epikantalveck rapporteras vara socialt Utåtriktad, liknande de SNV-bärande individerna som rapporteras här.13 kliniska likheter med de individer som rapporteras här finns också hos individer med submikroskopiska borttagningar inklusive CHAMP1 rapporterade i dechiffrera databas eller tidigare publikationer. 23 av 26 individer som bär en radering som endast påverkar kromosomband 13q33 och 13q34 (maximal storlek 13.5 Mb, tabell S2) rapporteras visa ID/GDD. Man kan således anta att radering av CHAMP1 kan vara den främsta orsaken till ID / GDD hos individer med radering CNVs av terminal 13q. Intressant är att flera andra frekventa fynd hos de fem individerna som rapporteras här också finns hos flera individer med deletioner av 13q33–13q34, såsom muskulär hypotoni (n = 5), en smal eller hög välvd gom (n = 5), talfördröjning eller en välvd överläpp (varje n = 3), såväl som uppåtgående palpebrala sprickor eller epikantiska veck (varje n = 3). Med tanke på databasposternas ofullständighet bör detta naturligtvis inte övertolkas. Några av de publicerade probanderna visar dock tre till fyra av dessa ytterligare funktioner.14 således kan CHAMP1 åtminstone delvis vara ansvarig för några av de kliniska egenskaperna förutom ID hos individer med grupp 3-kromosom 13q-deletioner. Med tanke på att de kliniska resultaten hos individer med de novo-mutationer i CHAMP1 och i proband med större kromosomala deletioner som omfattar hela CHAMP1-genen verkar jämförbara, är det frestande att spekulera i att detta kan vara en indikation på haploinsufficiency som den gemensamma etiologiska mekanismen.

Sammanfattningsvis identifierade vi fem ID-drabbade individer som bär de novo skadliga mutationer i CHAMP1. Våra data fastställer därför skadliga mutationer i CHAMP1 som den monogena orsaken till en utvecklingsstörning. Dessutom tillhandahåller vi den första detaljerade kliniska beskrivningen av individer med CHAMP1-mutationer, avslöjar ID med allvarligt nedsatt uttrycksfullt tal och försenad motorisk utveckling, muskelhypotoni, neonatala utfodringssvårigheter och hyperopi, liksom liknande milda dysmorfa egenskaper, som vanliga kliniska tecken. Dessutom föreslår vi att den genetiska analysen av CHAMP1 bör övervägas hos individer med oklassificerade, icke-syndromiska eller milda dysmorfa former av ID/GDD, särskilt om muskelhypotoni och svår talfördröjning är närvarande och PWS och som testning har gett normala resultat. Slutligen framhäver våra data ytterligare vikten av kinetochores och kromosomal inriktning för korrekt mänsklig neuronal utveckling och funktion.