analys av vissa fall från teorin och praktiken av vetenskapen om åldrande
fall 1. Paul et al. fann att Mn SOD-deficient Drosophila har en lägre livslängd än den vilda typen och gav bevis för att denna mutant visar egenskaper som liknar dessa åldrande. Detta har rapporterats för många andra djur och för andra SODs. Hälsan hos SOD-bristfälliga djur påverkas också. Senast fann Ivannikov och Van Remmen att bristen på Cu, Zn och SOD hos vuxna möss orsakar specifika typer av skador som också uppstår i gamla vildtypsmöss och föreslog att dessa förändringar i de gamla vildtypsmössen delvis kan bero på reaktiva syrearter (ROS).
viktigt är analysen av experimenten av Paul et al. ger bevis för att en signifikant ökning av dödligheten uppstår när graden av generering av skador ökar väsentligt. Dessa författare har skapat ett antal Drosophila mutanter med progressivt lägre nivåer av MnSOD, vilket resulterade i progressivt kortare livslängd. Det som är mest intressant är emellertid att i den väsentligen platta fördröjningsperioden under de första 10 till 20 dagarna var dödligheten hos vildtypsdjuren inte annorlunda än mutanternas och därför påverkades inte den initiala dödlighetsgraden (XHamster) av SOD-bristen. Författarens analys, baserad på Gompertz-modellen, bekräftade det. På samma gång, såväl som i takt med omfattningen av SOD-bristen, ökade såväl som i enlighet med detta. Vad kan förklara sådant beteende? Den uppenbara förklaringen, enligt modellen som diskuterats ovan, är att den ökade nivån av O2− blev mer giftig först efter att andra orsaker till åldrande (skada) ökade i tid, troligen på grund av att vissa andra försäkringsmekanismer misslyckades. I den situationen synergiserades den ökade O2•− nivån med dessa andra orsaker till skador (åldrande), vilket påskyndade åldringsgraden och främjar döden. Som diskuterats i Avsnitt 3 och tidigare behöver superoxid samarbete med andra arter för att döda.
Resveratrol förlängde avsevärt livslängden för C. elegans och utövade andra fördelaktiga effekter, medan de negativa avvägningarna var minimala . Intressant nog ökade resveratrol livslängden genom att förlänga fördröjningsfasen, medan den exponentiella fasen inte påverkades. Detta tyder på att resveratrol inte agerade genom att direkt avlägsna fria radikaler, ROS eller andra reaktiva arter, eftersom en sådan åtgärd borde ha minskat 00. Det påpekades i detta avseende att de fördelaktiga effekterna av fytokemikalier och andra medel och specifikt av resveratrol inte kan bero på direkt rensning av reaktiva arter, eftersom deras intracellulära koncentrationer är låga och därmed kan de inte effektivt konkurrera med många rikliga intracellulära mål för de reaktiva arterna . Den gynnsamma effekten av fytokemikalier tros bero på hormes . Därför är det frestande att spekulera i att resveratrol orsakade fördelaktiga anpassningar som försenade misslyckandet av väsentliga försäkringssystem och därmed synergin mellan viktiga orsaker till åldrande. Faktum är att den positiva effekten av resveratrol i flera organismer inklusive C. elegans och möss medieras sannolikt av sirtuiner och av peroxisomproliferatoraktiverad receptor-2CU-koaktivator 1cu (PGC-1cu) och påverkar därefter mitokondriell funktion .
det verkar som om den låga initiala dödligheten, som inte påverkades av O2•−, återspeglar ett tillstånd där försäkringssystemen fungerar med maximal effektivitet och organismen kan anpassa sig ; det finns liten synergi mellan orsakerna till åldrande vars intensitet under den perioden också är låg. Inom ramen för Gompertz-modellen stöder detta åsikten att det grundläggande skyddet för ett visst system mot fel och skador återspeglar det grundläggande skyddet för ett visst system , medan det anges hur snabbt detta skydd försämras. Enligt Kowald återspeglar Gompertz-ekvationen åldrande och därmed representerar Bisexuell(x) åldrande och inte bara dödlighet.
parametrarna i den ovan beskrivna modellen är mer eller mindre analoga med v0 respektive n. Därför kan man dra slutsatsen att vi i betydande utsträckning åldras och åldringsgraden ökar eftersom graden av åldrande-relaterad skada generation (vt) ökar snabbare och snabbare med tiden på grund av den ökande kraften hos de synergiserande destruktiva krafterna (orsaker till åldrande). Arter och individer som har låg v0 och n kan förväntas ha långa livslängder. Visst är organismernas förmåga att tolerera och reparera skadan som orsakas, liksom nedgången i dessa förmågor med tiden också viktiga livslängdsbestämmande faktorer. Observera att felet i system som reparerar skadan kommer att öka återhämtningstiden, vilket är en viktig faktor i modellen för Mitnitski et al. . Därför är både ökningen av graden av skada generation och ökningen av återhämtningstiden faktorer som bestämmer graden av åldrande.
fall 2. De evolutionära teorierna om åldrande har granskats och det finns en uppfattning att medan de mekanistiska teorierna om åldrande försöker svara på hur vi åldras, kan de evolutionära teorierna förklara varför vi åldras . Man bör komma ihåg att enligt Gavrilov och Gavrilova kanske dessa teorier ännu inte är ”ultimata slutförda teorier, utan snarare en uppsättning tankar som själva kräver ytterligare utarbetande och validering”; Le Bourg uttrycker liknande tankar.
enligt vissa sådana teorier samlar vi negativa egenskaper (som de som orsakar vissa ärftliga sjukdomar) när de påverkar oss negativt efter reproduktion men inte tidigare, eftersom sådana egenskaper inte kan elimineras genom urval. För det första är detta inte helt så, åtminstone när det gäller människor och andra organismer där visdom (fitness) hos de åldrade bidrar till de ungas överlevnad. Därför, om en vårdgivande förälder har ett sådant drag, avkomman har en nackdel och kommer att utsättas för ökat naturligt urvalstryck. Vad som är mer relevant för den nuvarande diskussionen är att de evolutionära hypoteserna inte riktigt förklarar ur mekanistisk synvinkel varför sådana sjukdomar börjar efter reproduktion. Vad är klockan? Den uppenbara förklaringen är att i dessa fall finns det faktiskt en synergism mellan två typer av processer. En av dem är åldrande, vilket är den oundvikliga skadan på i huvudsak alla funktioner och strukturer, och den andra är toxiciteten på grund av det ärftliga negativa draget. Denna synergism kommer sannolikt att börja efter en fördröjning, eftersom de försäkringsmekanismer som är viktiga för att motverka toxiciteten orsakad av den negativa egenskapen fortfarande i stort sett är intakta till en början tills de börjar misslyckas vid en senare tidpunkt.
således förklarar evolutionsteorier inte bara viktiga aspekter av varför vi åldras. Åldrande är en oundviklig process av försämring som kan moduleras men inte helt stoppas av evolutionen; förr eller senare kommer det att orsaka utveckling av patologiska tillstånd och död—det är därför vi åldras. Det är sant att evolutionen kan öka livslängden avsevärt på ett antal sätt, bland annat genom att byta balans mellan livslängd/hälsosäkringsmekanismer och reproduktion till förmån för den tidigare . På grund av de begränsade tillgängliga resurserna kan evolutionens kreativitet dock inte förhindra det slutliga resultatet av de destruktiva krafternas obevekliga handling. Därför bör frågorna om varför och hur vi åldras besvaras mest av mekanistiska teorier. Evolutionsteorier bör dock kunna bättre och bättre förklara hur och varför åldrandet moduleras (accelereras eller bromsas) av evolutionen. Således Kirkwood och Melov diskutera rollen av naturligt urval i ”forma” åldrande. Sådan kunskap kommer säkert att hjälpa oss att utforma bättre strategier för att ”bekämpa” åldrande. I detta avseende, Vad är den evolutionära förklaringen för fall där fertiliteten minskar före döden? Början på svaret, som är viktigt för diskussionen senare i texten, kan vara att på detta sätt undviks födelse av betydligt defekta individer av föräldrar som förvärvar ärftliga defekter på grund av åldersrelaterad skada under deras individuella livstid. Visst, som i fallet med människor, finns det också andra skäl .
med detta sagt bör det finnas minst två sätt att motverka sjukdomar som utvecklas efter reproduktion. Den ena är att reparera eller förhindra skador orsakade av den toxiska mekanismen som utlöses av sjukdomen och den andra är att förhindra misslyckande av eller att reparera de drabbade genom åldringsrelevanta försäkringsmekanismer.
naturligtvis är det djävulskt att orsakerna till åldrande och/eller sjukdomar synergiserar och påskyndar varandras utveckling. Å andra sidan, när vi lär oss hur de interagerar, är det lättare att hitta åtminstone en partiell behandling genom att motverka bara några eller till och med en av de interagerande orsakerna.
en mer specifik diskussion om några av de punkter som tas upp följer.
fall 3. Skador på DNA och ökad mutationsackumulering föreslås ofta som signifikanta orsaker till åldrande och resultat av åldrande . Intressant, i en nyligen genomförd studie med jäst, Kaya et al. bedömde mutationerna som förekommer i kolonier av dotterceller från unga respektive gamla moderceller och fann att även om antalet mutationer ökade med åldern var siffrorna förvånansvärt låga. De uppskattade mindre än en mutation per (replikativ) livslängd, även om detta kan vara en underskattning, som de noterade. De observerade inte heller signifikanta strukturella genomiska förändringar i dessa celler.
Kaya et al. tolkade dessa resultat för att betyda att mutationer och genomiska förändringar i allmänhet inte spelar en viktig roll i åldrandet av jäst och till nominellt värde bör man dra slutsatsen att de inte heller är ett signifikant resultat av åldrande. Enligt dem hör mutationer till en kategori av otaliga ”milda skadeformer…som isolerat inte orsakar åldrande, åldrande kan fortfarande bero på kumulativ skada, som dessa skadeformer bidrar till”. Slutligen, enligt dem,” de milda skadeformerna är för många för att skyddas mot”, vilket överensstämmer med de tidigare uttryckta åsikterna från en av medförfattarna, som också förklarade fri radikal teori om åldrande (FRTA) död .
tagen till nominellt värde och speciellt om det är giltigt för andra organismer och inte bara för jäst, tyder dessa slutsatser på att många begrepp och teorier om rollen av oxidativ stress och mutationer i åldrande sannolikt är felaktiga eller dåligt i behov av betydande modifieringar. Dessutom orsakar fria radikaler och oxidativ stress, som anses vara viktiga orsaker till åldrande , skador på DNA och mutationer, som diskuterats ovan och senare i texten. Slutligen är defekt genomunderhåll och DNA-reparation kända för att främja fenotyper av för tidig åldrande . Det är därför värt att, innan man begår sådana begrepp i historiens soptunna, kritiskt analysera författarnas arbete och några relaterade studier för att bättre förstå åldringsprocessen i allmänhet och specifikt i jäst.
flera artiklar citerade av Kaya et al. visa att jäst under deras replikativa livslängd ackumulerar viss skada och ålder . Således passerar gamla celler några av de skadade molekylerna, aggregerade proteiner och dysfunktionella mitokondrier till sina dotterceller och döttrar till mycket gamla mödrar lever ett kortare (replikativt) liv. Intressant nog kan barnbarn av gamla moderceller tydligen rensa skadan och deras livslängd återställs till döttrar till unga mödrar.
man bör dra slutsatsen att medan jäst åldras och ackumulerar viss skada under deras replikativa livslängd, var varken åldringsgraden eller den ackumulerade skadan tillräckligt omfattande för att permanent skada även den sista dottern till en mor; sådana döttrar producerade faktiskt kolonier, som noteras av Kaya et al. . Det som just diskuterades är viktigt av flera skäl och en gäller giltigheten av slutsatserna från Kaya et al.
Kaya et al. diskuterade en uppenbarligen motsägelsefull studie. Således, Hu et al. hittade betydande antal sorter av genomiska förändringar i populationer av mycket gamla celler, varav de flesta har upphört att dela. Som Kaya et al. noteras, det är troligt att dessa förändringar inträffade efter den sista dottern var budded. De spekulerade vidare i att dessa förändringar kan ha bidragit till de gamla cellernas död och definierat döden som en oförmåga att knoppa ytterligare en dotter, men inte till åldringsprocessen i sig, även om detta inte förklarar vad som orsakade dessa förändringar. Men i verkligheten är jästarna som just har upphört att dela lika ”döda” som andra tidiga postmitotiska och senescenta celler och som kvinnor i en tidig postmenopausal period. Faktum är att alla lever mer tid efter det och fortsätter att bli föremål för åldrande. De destruktiva krafterna vilar aldrig. Att senescenta celler inte dör omedelbart efter att deras sista dotter är budded och förblir metaboliskt aktiva i flera dagar efter det att det är känt . I detta avseende Zadrag-Tecza et al. och Minois et al. har varnat för att celler som just har upphört att knoppa döttrar ännu inte är döda.därför kan det vara mer rimligt att föreslå att genomiska förändringar och andra former av skador beror på åldrande och spelar en viktig roll i åldrandet som uppstår hos en mamma efter att den sista dottern är knäppt men inte före det ögonblicket. Som sagt av Vijg är det troligt att mutationer ackumuleras lättare i postmitotiska vävnader (celler) än hos aktivt prolifererande. Dessutom är det troligt att åldrandet är relativt måttligt tills eller strax innan den sista dottern är född men accelererar efter det. För att lära oss mer om åldrande som det fortsätter i cellerna som har upphört att dela och/eller organismer i postreproduktiva perioder och i de sista stadierna av livet, måste vi analysera flera fler papper.
Laun et al. nuvarande bevis för en signifikant oxidativ stress i gamla (senescent eller nästan senescent) men inte i unga jästceller.
ett nyare papper av Brandes et al. är också informativ, även om de studerade kronologiskt åldrande jäst som slutade dela när de närmade sig den stationära fasen. De observerade att strax efter att cellerna slutat dela en prooxiderande Skift inträffar. Specifikt minskar nivån av NADPH, medan proteintioler oxideras dramatiskt. I vissa fall var oxidationen automatisk accelererande. Det framgår också av deras resultat att samtidigt eller kort efter dessa händelser började dödligheten hos jästarna, som var försumbar i början, accelerera. Man kan dra slutsatsen att efter att jästarna upphörde att reproducera upplevde de snabbare åldrande och skador, vilket tyder på synergiserande orsaker i aktion. Denna accelererade åldrande ledde till patologiska tillstånd och till verklig (slutlig) död och inte bara den reproduktiva en av jästarna.
Här är en sammanfattning av vad vi hittills har lärt oss som ett resultat av analysen: under jästens replikativa livslängd ackumuleras vissa skador, såsom proteinaggregat och vissa mutationer, och detta kan potentiellt leda till ytterligare skador. Skadorna som ackumuleras under den replikativa livslängden, men inte på grund av mutationer, är tillräckliga för att eliminera cellernas förmåga att reproducera men dödar dem inte i ordets ordalydelse. Under den efterföljande perioden, som ett resultat av ytterligare skador, accelererar åldrandet, sannolikt för att orsakerna till åldrande, vars nivåer ökar, synergiserar med varandra och detta leder slutligen till döden. De synergiserande orsakerna innefattar sannolikt genomiska förändringar och aggregatbildning, liksom andra former av skador såsom oxidativ stress.
slutet på jästens replikativa livslängd är slutet på deras replikativa period och inte av deras liv , och resultaten av Kaya et al. föreslår starkt att mutationer inte ingår i mekanismen som stoppar replikationen. Naturen hos denna mekanism har diskuterats nyligen av Bilinski och Zadrag-Tecza . I detta avseende är oxidativ stress en bra kandidat för en mekanism som stoppar replikering eller kan åtminstone vara en av de faktorer som utlöser den. Således har SOD-eller glutationperoxidasbristande mutanter dramatiskt kortare replikativa livslängder . Det är troligt att evolutionen bevarade denna mekanism och kan till och med ha perfekterat och synkroniserat den, eftersom produktion av signifikant försämrade döttrar sannolikt inte kommer att vara till nytta för gruppen och för arten. Analogin med människor är uppenbar. Bilinski och Zadrag-Tecza uppmanar försiktighet om användningen av jäst som en modellorganism av gerontologi. Hur som helst verkar det uppenbart att korrekt förståelse om åldrandets natur hos jäst såväl som hos människor inte kan uppnås genom att bara studera de förändringar som inträffar före slutet av den reproduktiva livslängden. Således kan uppenbarligen jäst och många andra celler och organismer anses vara i åldringsfasen eller i den tidiga accelerationsperioden, där åldrandet, även om det fortskrider, inte har accelererat signifikant, åtminstone till ungefär den sista fasen av reproduktionsperioden. Mer om tidslinjen för övergången från fördröjningsperioden, som också kan kallas latent dödlighetsperiod, till den för accelererad åldrande och dödlighet hos människor kan läsas i översynen av Salinary och De Santis . Allt detta bör inte anses innebära att åldringsrelaterad skada (inklusive mutationer) inte alls förekommer i delande celler och före reproduktionens slut och att sådan skada inte kan bidra till utvecklingen av sjukdomar, särskilt i organismer som har längre kronologisk livslängd än jäst.
man kan spekulera i att det prooxiderande skiftet som observerats av Brandes et al. är artberoende eller tillståndsberoende. Som författarna diskuterar är detta inte troligt eftersom liknande förändringar observerades i experiment med åldrande gnagare också. Några av de mest definitiva resultaten har erhållits i laboratorierna i Sohal och Orr, som observerade ett liknande prooxiderande skifte i åldrande fruktflugor . Dessutom gjorde de ett betydande antal viktiga observationer som att överproduktion av antioxidantenzymer såsom glukos-6-dehydrogenas, tioredoxinreduktas och peroxiredoxiner 3 och 5 ökade livslängden för Drosophila och att livslängden för Drosophila underuttryckande både peroxiredoxin 3 och peroxiredoxin 5 var fem gånger kortare än den vilda typen . Betydelsen av resultaten av Sohal, Orr, och medarbetare betonades i min tidigare recension .
resultaten av Brandes et al. och av Sohal, Orr, och medarbetare stöder FRTA trots bristen på tydliga bevis för att produktionen av ROS ökades väsentligt. Vad dessa författare har observerat i åldrande jäst och Drosophila är den dramatiska utvecklingen av oxidativ stress, eftersom staten som uppnåtts efter det prooxiderande skiftet är oxidativ stress och bör kallas så. Enligt den ursprungliga och fortfarande giltiga definitionen av Sies är oxidativ stress ” en störning i prooxidant-antioxidantbalansen till förmån för den tidigare.”Med andra ord kan oxidativ stress resultera antingen från ökad produktion av fria radikaler, ROS och andra oxidanter eller från en minskad förmåga hos enzymer och antioxidanter att rensa dessa arter och/eller reparera skadorna som orsakas av dem. Observera att i alla dessa fall är de arter som orsakar skadan fria radikaler, ROS och andra oxidanter; detta är kärnan i FRTA/oxidativ stressteori om åldrande! I detta avseende är NADPH och tioler viktiga för reduktiv reparation av inaktiverade enzymer, oxiderade former av antioxidanter etc. bland annat. Detta ämne diskuterades också tidigare . Men fria radikaler och till och med oxidanter i allmänhet, även om viktiga orsaker till åldrande, är bara en av orsakerna till skador och därmed åldrande. Detta realiserades av många och därmed är FRTA bara en del, men en viktig, av GTA .
mycket viktigt för de ämnen som diskuteras är observationer gjorda av Gladyshev och kollegor. De beredde och analyserade en mutantjäststam (betecknad 20) som saknade åtta tiolperoxidaser (peroxiredoxiner och glutationperoxidaser) involverade i eliminering av H2O2 . Denna stam hade en betydligt kortare replikativ livslängd och uppenbarligen ackumulerade allvarliga skador, vilket ledde till en dramatisk ökning av punktmutationer och minskad tillväxthastighet också. Vidare, när mutanten utsattes för långvarig mutationsackumulering, minskade livslängden och tillväxthastigheten ytterligare. Allt detta tyder på att mutationer som eliminerar eller minskar aktiviteten hos vissa enzymer kan orsaka åldrande, i detta fall främst genom att orsaka oxidativ stress, vilket i sin tur resulterade i många fler mutationer. Uppenbarligen var skadan orsakad av kooperativa åtgärder av dessa mutationer och andra orsaker tillräckligt betydande för att resultera i tidig åldrande och dramatiskt påverka även mutantens reproduktiva förmåga. Dessutom kan det förväntas att åldrandet kommer att accelerera snabbare under påfrestningar, vilket den vilda typen oundvikligen kommer att uppleva. Anmärkningsvärt kan uttryck av till och med ett enda tiolperoxidas avsevärt dämpa fenotypen av 8-celler av typen av celler.
en observation av Fomenko et al. är viktigt för den aktuella diskussionen och för diskussionen om H2O2 och andra ROS: S roll som signalerande och/eller giftiga och åldrande orsakande medel. Således fann de att den muterade mutanten av den 8: e mutationen inte kunde aktivera och undertrycka genuttryck som svar på H2O2. Som diskuterats av författarna antyder detta att H2O2 är involverad i processen med redoxsignalering bara för att det är ett substrat av peroxidaserna, medan sidoreaktioner med andra tioler, proteiner etc. spela en obetydlig roll, om någon, i motsats till vad många tror. Det verkar logiskt att dra slutsatsen att dessa sidreaktioner av H2O2 orsakar skador, som måste ständigt (reduktivt eller på annat sätt) repareras, snarare än att spela en roll i specifik signalering.
medan analysen av den relevanta litteraturen kan fortsätta praktiskt taget för alltid, verkar den som hittills gjorts väsentligen starkt stödja om inte bevisa diskussionspunkterna.
