vaktmästare gener
varför gör mutation av en enda kopia av en tumörsuppressorgen en individ så benägen för cancer om många gener måste muteras för att nå det helt neoplastiska tillståndet? Många av tumörsuppressorgenerna spelar också en viss roll, direkt eller indirekt, som ’vaktmästare.’Vaktmästargener är gener som är ansvariga för att hålla andra gener friska (dvs. undertrycka mutation). Ett bra exempel på en tumörsuppressorgen med viss vaktmästare är p53-genen. Denna gen muteras i över 50% av alla humana tumörer och är därför en viktig bidragsgivare till utvecklingen av cancer. Förutom att spela en direkt tillväxtreglerande roll spelar p53 en sekundär roll för att hjälpa genomet att återhämta sig från skadliga mutationer. Det spelar en avgörande roll i en cellcykel ’checkpoint’ före DNA-replikation, som antingen tillåter cellen att pausa och reparera skadat DNA, eller signalerar cellen att förstöra sig själv genom en väg som kallas ’apoptos’ om den är för dåligt skadad. Således leder defekter i p53-genen till en minskning av cellens förmåga att ta hand om skador på sitt eget DNA. Detta leder sedan till högre mutationshastigheter, antingen spontant eller på grund av exponering för mutagener, vilket leder till snabb ackumulering av defekter i andra gener.
de sanna ’vaktmästare’ – generna är emellertid i allmänhet mer direkt involverade i reparationen av DNA och skapar mycket högre mutationsnivåer än de som normalt är associerade med p53-mutationer. Dessutom kan de orsaka höga mutationshastigheter även i celler som inte utsätts för mutagener. Två av de bäst studerade vaktmästargenerna är mlh1 och msh2, som är gener som är involverade i felaktig reparation av DNA-baser som har inkorporerats felaktigt under DNA-replikation. Således ökar mutationer i dessa gener kraftigt hastigheten för punktmutationer i gener. Med denna högre mutationshastighet är det då en fråga om när tillräckligt med mutationer kommer att uppstå för att orsaka tumörutveckling, snarare än om en tumör kan utvecklas.
det finns typer av DNA-instabilitet, andra än mismatch repair, som är ännu vanligare vid cancer. Mekanismerna för dessa typer av instabiliteter är mindre väl förstådda, men de involverar radering eller duplicering av stora segment av kromosomer, kromosomala translokationer, aneuploidi och andra kromosomavvikelser. Dessa kromosomala instabiliteter bidrar till cancerprogression på ett antal sätt.
deletioner av DNA-segment kan leda till förlust av tumörsuppressorgener (Figur 3), vilket leder till att tumören växer mer aggressivt. Dubbleringar av segment av kromosomer kan orsaka ökat antal kopior av protooncogenes (Figur 1), vilket leder till högre uttrycksnivåer som leder till att dessa gener stimulerar tumörtillväxt. Kromosomala translokationer har också visat sig bidra till tumörgenes genom att orsaka fusion av en onkogen med en annan gen (Figur 1). Den kromosomala translokationen resulterar vanligtvis i fusion av proto-onkogen med en annan gen på den andra kromosomen. Uttrycksmönstret för fusionsgenen i kroppens vävnader förändras vanligtvis i förhållande till det normala proto-onkogenuttrycket. Återigen kan detta resultera i specifika tumörtyper.
i ett antal genetiska sjukdomar, såsom Blooms syndrom och Fanconis anemi, verkar den primära defekten vara kromosomal instabilitet. Individer med dessa syndrom är också mycket mottagliga för tumörgenes. Således är det uppenbart att ett antal enskilda gener kan bidra till denna typ av instabilitet. Blooms syndromgen verkar vara ett helikas som förmodligen är involverat i någon aspekt av kromosomreplikation. Ett antal olika gener kan faktiskt orsaka Fanconis anemi, även om deras funktioner är okända. Således kommer ett betydande antal enskilda gener sannolikt att kunna bidra till tumörens kromosomala instabilitet om de skadas.
