sammanfattning: i en fas II-studie behandlades 66 patienter med avancerad bröstcancer (medianålder 56 år; intervall, 28 till 75 år) med paklitaxel (Taxol), 175 mg/m2 infunderat under 3 timmar och karboplatin (Paraplatin), doserat för att uppnå ett område under koncentrationstidskurvan (AUC) på 6 mg min/mL; behandlingen upprepades var 3: e vecka. Totalt 38 (58%) patienter hade tidigare fått adjuvant kemoterapi, 21 med en behandling innehållande antracyklin eller mitoxantron (Novantron). Från och med maj 1997 har 295 cykler av paklitaxel-karboplatin administrerats, 248 (84%) i full dos. Den relativa dosintensiteten för paklitaxel är 0, 9 (intervall, 0, 5 till 1, 2). Av de 66 patienterna har 8 (12%) uppnått ett fullständigt svar och 27 (41%) ett partiellt svar, för en total svarsfrekvens på 53%. Grad 3 till 4 toxiciteter har inkluderat anemi (5%), leukopeni (25%), trombocytopeni (5%), illamående/kräkningar (7%), myalgi/artralgi (4%), allergisk reaktion, neurotoxicitet och infektion (2% vardera). Alopeci har varit universell. Mediantid till progression är 8,9 månader; medianöverlevnad har ännu inte uppnåtts. Vi drar slutsatsen att kombinationen av paklitaxel och karboplatin har betydande aktivitet vid avancerad bröstcancer och lätt kan administreras på poliklinisk basis med hanterbar toxicitet.
paklitaxel (Taxol) är ett av de mest spännande nya anticancerläkemedlen, med imponerande klinisk aktivitet i flera tumörtyper, såsom äggstockscancer, bröst -, lung-och huvud-och nackcancer. Dessutom har ett antal kliniska prövningar fastställt aktiviteten för detta läkemedel hos patienter med avancerad bröstcancer, även hos de som tidigare behandlats med antracykliner.
två studier har rapporterat att kombinationen av paklitaxel och cisplatin (Platinol) är mycket effektiv vid avancerad bröstcancer. Substitution av karboplatin (Paraplatin) för cisplatin gör att behandlingen kan ges på poliklinisk basis, även hos patienter med nedsatt hjärt-eller njurfunktion. Karboplatin har också visat signifikant aktivitet hos obehandlade patienter med avancerad bröstcancer.
vår grupp publicerade nyligen resultaten av en fas II-studie av kombinationen av paklitaxel och karboplatin i antracyklinresistent avancerad bröstcancer. Den utmärkta toleransen och bestämda aktiviteten hos denna kombination fick oss att genomföra den nuvarande fas II-studien som utvärderar dess användning som första linjens kemoterapi hos patienter med avancerad bröstcancer.
patienter och metoder
Inklusions-och uteslutningskriterier – för att vara berättigade till den aktuella studien måste alla patienter uppfylla alla följande kriterier: (1) histologiskt bevis på inoperabel, lokalt avancerad (steg IIIB) eller metastatisk bröstcancer; (2) mätbar eller utvärderbar sjukdom utanför tidigare bestrålade områden, såvida inte efterföljande progression dokumenterades; (3) prestationsstatus 2 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skala; (4) ålder 3 18 år; (5) adekvat benmärgs -, lever-och njurfunktion; (5) en livslängd på 3 3 månader; och (6) ett bevittnat informerat samtycke enligt vår institutionella politik. Tidigare palliativ strålbehandling eller hormonbehandling var tillåten, men detta måste ha avbrutits minst fyra veckor före inträde i studien.
patienter uteslöts från studien om de hade någon av följande egenskaper: (1) symtomatiska hjärnmetastaser; (2) tidigare eller nuvarande historia av neoplasma, förutom icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen behandlad med botande avsikt; (3) historia av atriella eller ventrikulära arytmier och / eller hjärtsvikt, även om det är medicinskt kontrollerat; (4) redan existerande motor eller sensorisk neurotoxicitet grad 2, enligt Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier; (5) aktiv infektion eller annat allvarligt underliggande medicinskt tillstånd som skulle försämra patientens förmåga att få protokollbehandling; eller (6) graviditet.
Förbehandlingsutvärdering inkluderade en fullständig medicinsk historia, fysisk undersökning, fullständigt antal blodkroppar (CBC), fullständig biokemipanel, elektrokardiogram, röntgen på bröstet, benskanning, leverultraljud och beräknad tomografisk (CT) skanning, som anges. CBC-antalet och biokemierna upprepades före varje kemoterapi.
behandlingsregimkemoterapiregimen bestod av paklitaxel, i en dos av 175 mg/m2 infunderad under tre timmar, följt omedelbart av karboplatin, doserat för att uppnå ett område under koncentrationstidskurvan (AUC) på 6 mg kcal min/mL (enligt Calvert-formeln). Karboplatin späddes i 500 mL normal saltlösning och administrerades som en 30-minuters infusion. Behandlingen upprepades var tredje vecka på en poliklinik.
alla patienter förbehandlades med dexametason, 20 mg intramuskulärt 12 och 6 timmar före administrering av paklitaxel; och dimetidenmaleat, 4 mg och cimetidin, 150 mg intravenöst, båda gavs 30 minuter före paklitaxel. Alla patienter fick ondansetron (Zofran) som antiemetisk behandling.
bedömning av Tumörrespons-Tumörrespons bedömdes var tredje cykel om en CT-skanning krävdes för att dokumentera mätbar eller utvärderbar sjukdom, eller efter varje cykel om klinisk undersökning var tillräcklig för responsutvärdering.
dosjusteringar / behandlingar för toxicitet-läkemedelsdoser reducerades om granulocytopeni eller trombocytopeni var närvarande i 3 7 dagar eller om febril neutropeni inträffade. Följande doseringsnivåer användes för att ändra dosen av paklitaxel: nivå 0, 175 mg/m2; nivå 1, 150 mg/m2; nivå 2, 120 mg/m2; och nivå 3, 100 mg/m2. Alla patienter som inte kunde tolerera dosnivån 100 mg/m2 togs bort från studien. Dosökning var inte tillåten.
granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF, filgrastim ), 5 mg/kg/dag, administrerades till patienter som utvecklade febril neutropeni eller vars absoluta neutrofilantal (ANC) minskade till mindre än 1000 / mL. Hos sådana patienter gavs G-CSF profylaktiskt under alla efterföljande cykler.
om grad 2 neutropeni och / eller trombocytopeni var närvarande i 3 7 dagar (med två på varandra följande räkningar med 1 veckors mellanrum) trots användning av G-CSF, reducerades paklitaxeldosen med en dosnivå. På liknande sätt minskade paklitaxeldosen med två dosnivåer i fall av neutropeni av grad 3 och/eller trombocytopeni. Hos patienter som utvecklade febril neutropeni med eller utan dokumenterad infektion och/eller svår blödning reducerades paklitaxeldosen med tre dosnivåer. ANC måste vara 3 1 500/mL och trombocytantalet 3 100 000/mL före början av nästa behandlingscykel.
hos patienter som utvecklade trombocytopeni eller granulocytopeni av grad 3 eller 4 reducerades karboplatindosen för att ge en AUC på 5 respektive 4 mg/min / mL i alla efterföljande cykler. Om hematologisk återhämtning inte inträffade efter 2 veckor togs patienten av studien.
i fall av mukosit av grad 3 reducerades dosen av paklitaxel med en dosnivå och karboplatin-dosen sänktes för att uppnå en AUC på 5 mg kcal min/mL. Hos patienter som upplevde neurotoxicitet av grad 4, svåra överkänslighetsreaktioner, symtomatiska arytmier, andra eller tredje gradens atrioventrikulärt block avbröts behandlingen och patienten togs bort från studien. Toxicitetskriterier var de som antogs av WHO.
effekt slutpunkter – tid till progression beräknades från initiering av behandling med paklitaxel och karboplatin till det datum då sjukdomsprogressionen först dokumenterades, och överlevnad beräknades från initiering av paklitaxel-karboplatin till datum för senaste kontakt eller dödsdatum. Patienter som var progressionsfria eller levde dagen för senaste uppdateringen censurerades. Patienter WM C $ IED av orsaker som förmodligen är relaterade till behandlingen ansågs som om de hade Tumörprogression vid dödsfallet. Tid till progression och överlevnad beräknades med Kaplan-Meier-metoden.
resultat
från januari 1996 till mars 1997 deltog 66 patienter i studien. Valda patient-och tumöregenskaper visas i Tabell 1. De flesta av patienterna var symptomatiska vid presentationen och hade två eller flera metastatiska ställen. Totalt 38 (58%) patienter hade fått tidigare adjuvant kemoterapi, varav 21 hade behandlats med en behandling innehållande antracyklin eller mitoxantron (Novantron). Medianintervallet för återfallsfria patienter för dessa 21 patienter var 28 månader (intervall, 8 till 80 månader). Det återfallsfria intervallet var 1 år för 4 patienter och > 1 år för 17 patienter.
Från och med den 1 maj 1997 har 34 patienter slutfört alla sex cykler av paklitaxel-karboplatinbehandling medan 10 patienter fortfarande fortsätter sin behandling. Orsaker till avbrytande av behandlingen var Tumörprogression (17 patienter), tidig död (2 patienter), frivilligt tillbakadragande (1 patienter) och toxicitet (2 patienter). Totalt har 295 cykler administrerats, 248 (84%) vid full dos. Medianintervallet mellan cyklerna är 21 dagar (intervall, 19 till 38 dagar). Den relativa dosintensiteten för paklitaxel är 0, 9 (intervall, 0, 5 till 1, 2).
hittills har 8 patienter (12%; 95% konfidensintervall , 4% till 20%) uppnått ett fullständigt svar och 27 (41%; 95% ki, 29% till 53%) ett partiellt svar, för en total svarsfrekvens på 53% (95% ki, 41% till 65%). Bland de 21 patienter som tidigare fått en antracyklin – eller mitoxantron-innehållande adjuvant kemoterapeutisk behandling har fyra uppnått ett fullständigt svar och nio ett partiellt svar på kombinationen av paklitaxel och karboplatin. Fullständiga svar har observerats i mjukvävnad, ben, lever och lungmetastaser.
toxiciteter av grad 3-4 har inkluderat anemi (förekommer hos 5% av patienterna), leukopeni (25%), trombocytopeni (5%), illamående/kräkningar (7%), myalgi/artralgi (4%), allergisk reaktion, neurotoxicitet och infektion (2% vardera). Alopeci har varit universell.
Från och med maj 1997 har 29 (44%) patienter visat tumörprogression och 8 (12%) har dött. Mediantiden till Tumörprogression är 8,9 månader (intervall, 0,5 till 14,6+ månader), medan medianöverlevnad ännu inte har uppnåtts.
diskussion
i den här artikeln beskriver vi de preliminära resultaten av en fas II-studie som utvärderar kombinationen av paklitaxel (administrerad genom en 3-timmars infusion) och karboplatin hos patienter med avancerad bröstcancer. Så vitt vi vet är detta den första studien som rapporterar om aktiviteten i denna regim som första linjens kemoterapi vid avancerad bröstcancer.
paklitaxel har testats i kombination med flera andra läkemedel vid avancerad bröstcancer. Nyligen har det ökat intresse för att kombinera paklitaxel med cisplatin. Aktiviteten av denna kombination i äggstockscancer gör den till en attraktiv behandling för behandling av andra epitelmaligniteter, inklusive bröstcancer. Substitution av karboplatin för cisplatin möjliggör behandling på poliklinisk basis, även hos patienter med allvarliga komordiska sjukdomar som utesluter prehydrering eller administrering av antracykliner.
den totala svarsfrekvensen på 53% som produceras av kombinationen av paklitaxel och karboplatin som observerats i den aktuella studien verkar vara högre än den som uppnås med en liknande dos och schema för enkelmedelspaklitaxel vid avancerad bröstcancer. Definitiva slutsatser om kombinationens överlägsenhet över paklitaxel monoterapi kan emellertid inte dras, eftersom randomiserade studier som jämför de två regimerna inte har genomförts.
ett intressant resultat av vår studie var den utmärkta toleransen för kombinationen. Allvarliga toxiciteter sågs sällan, med undantag för leukopeni, vilket noterades hos en fjärdedel av patientpopulationen. Den efterföljande användningen av G-CSF förbättrade emellertid denna biverkning hos de flesta patienterna.
slutsatser
den aktuella studien har visat att kombinationen av paklitaxel (levererad med en 3-timmars infusion) och karboplatin har signifikant aktivitet vid avancerad bröstcancer och lätt kan administreras i öppenvård med hanterbar toxicitet, särskilt hos patienter till vilka antracykliner eller cisplatinadministrering utesluts på grund av andra comorbida sjukdomar. Randomiserade studier som jämför denna kombination med andra aktiva regimer vid avancerad bröstcancer är motiverade.
1. Rowinsky EK, Donehower RC: läkemedelsbehandling: paklitaxel (Taxol). N Engl J Med 332:1004-1014, 1995.
2. Seidman AD, Reichman BS, Crown JPA, et al: paklitaxel som andra och efterföljande behandling för metastatisk bröstcancer: aktivitet oberoende av tidigare antracyklinsvar. J Clin Oncol 13: 1152-1159, 1995.
3. Wilson WH, Berg SL, Bryant G, et al: paklitaxel i doxorubicin-eldfast eller mitoxantron-eldfast bröstcancer: en fas I-II-studie av 96-timmars infusion. J Clin Oncol 12: 1621-1629, 1994.
4. Gianni l, Munzone E, Capri G, et al: paklitaxel vid metastaserad bröstcancer: En studie av två doser med en 3-timmars infusion hos patienter med återkommande sjukdom efter tidigare behandling med antracykliner. J Natl Cancer Inst 87:1169-1175, 1995.
5. Gelmon KA: varannan vecka paklitaxel vid behandling av patienter med metastatisk bröstcancer. Semin Oncol 22 (suppl 12): 117-122, 1995.
6. Wasserheit C, Frazein a, Oratz R, et al: fas II-studie av paklitaxel och cisplatin hos kvinnor med avancerad bröstcancer: en aktiv behandling med begränsande neurotoxicitet. J Clin Oncol 14: 1993-1999, 1996.
7. O ’ Brien mer, Talbot DC, Smith IE: Karboplatin vid behandling av avancerad bröstcancer: en fas II-studie med ett farmakokinetiskt styrt dosschema. J Clin Oncol 11:2112-2117, 1993.
8. Fountzilas G, Athanassiadis A, Kalogera-Fountzila A, et al: paklitaxel genom 3-timmars infusion och karboplatin i antracyklinresistent avancerad bröstcancer: en fas II-studie utförd av Hellenic Cooperative Oncology Group. Eur J Cancer 33:1893-1895, 1997.
9. Miller AB, Hoogsraten B, Staquet M, et al: rapportering av resultat av cancerbehandling. Cancer 47:207-214, 1981.
10. Kaplan EL, Meier P: Icke-parametrisk uppskattning från ofullständiga observationer. J Am Stat Assoc 53:457-481, 1958.
11. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al: cyklofosfamid och cisplatin jämfört med paklitaxel och cisplatin hos patienter med stadium III och stadium IV äggstockscancer. N Engl J Med 334: 1-6, 1996.
