introduktion

äggstockscancer var den femte ledande orsaken till cancerassocierad dödlighet hos kvinnor i 2015 i UnitedStates, med 295,414 nydiagnostiserade fall globalt i 2018 och184,799 cancerassocierade dödsfall globalt i 2018 (1,2).Statistiska analyser indikerar att 90% av fall av äggstockscancer ärepitelial, med seröst karcinom som den vanligastepatologisk typ med en 5-års överlevnad på 43% (3). Konventionell behandling för epitelovarian cancer involverar cytoreduktiv kirurgi följt av platina-och taxanbaserad kemoterapi (4).Men utveckling av resistens mot kemoterapi eventuelltinducerar återfall efter behandling (5). En noggrann och robust prediktiv markörav kemoresistens krävs brådskande för att förbättra individualiseradbehandling och förbättra prognosen och överlevnaden hos patienter medepitelial äggstockscancer. Tidigare studier har identifierat ett antal kemoresistansassocierade biomarkörer, såsom reaktivestroma-signatur, markörer av cancerstamceller och Mirna (6-10), Mende har inte använts i klinisk praxis. Effektiva prediktorerav primär platinabaserad kemoterapiresistens skulle geromanstrategier för behandling av patienter med epitelial ovariancancer.

dysregulering av genomiskt uttryck tjänar akritisk roll i tumörgenes och kemoresistens i epitelovarian cancer. Tidigare framsteg när det gäller att utveckla genomikbaserade och precisionsinriktade terapier har gett nya strategier för att behandla patienter med äggstockscancer (11). Tidigare studier har emellertid bara fokuserat på genuttrycksnivåer snarare än att undersöka hur alternativ Splitsning (AS) kan påverka transkriptarkitektur(12,13).

AS är en post-transkriptionsmodifieringsprocess som producerar ett variabelt moget mRNA-transkript från en enda gen genom att ta bort olika introniska eller exoniska regioner från prekursormrna och därefter kombinera de skarvade exonerna (14,15). Asgenererar mRNA med olika stabiliteter eller kodningspotentialer,vilket möjliggör kvantitativ kontroll av proteinproduktion och uppnådistinkta proteinfunktioner (16). Ger avgörande roller i specialiserade muskelfunktioner (17), angiogenes (18) och patologiska processer, inklusivehörselförlust (19), Huntingtons sjukdom (20) och cancer (21). Emerging bevis tyder på att som ärassocierad med tumörgeniska processer, såsom tumörproliferation,invasion, metastas och apoptos (22). Splicing faktorer utför splicing bybinding till pre-mRNA, påverka exon val och val thesplicing site (23). Splicingfaktorer uttrycks differentiellt mellan normala och cancervävnader (24,25). Därför kan identifiering som signatureprofiles och utforska splitsningsfaktorer avslöja användbara cancerbiomarkörer.

en analys av AS i cancer har blivit möjlig medtillkomsten av djupsekvenseringstekniker som möjliggör upptäckten av tidigare okända prognostiska och terapeutiska biomarkörer förpatienter med cancer. Prognostiska prediktorer baserade på AS-händelser harvar identifierade hos patienter med olika typer av cancer, inklusiveovarian cancer (26-28). Men så vitt vi vet har inga systematiska analyser av kemoresistansassocierad som i ovariancancer utförts, även om dessa snabbt krävs på grund av kemoresistansens stora roll vid återfall av sjukdomar. I föreliggande studie användes data från Cancer Genome Atlas(TCGA) RNA-sekvensering (RNA-seq) för att undersöka om AS-händelser kunde fungera som prediktorer för primär platinabaserad kemoterapiresistens i seröst äggstockscancer.

material och metoder

datainsamling

som profiler analyserades med användning av TCGA SpliceSeqtool version 1 tillhandahålls av MD Anderson Cancer Center(https://bioinformatics.mdanderson.org/TCGASpliceSeq/)(29). Sju typer av AS-händelser kvantifierades med hjälp av procentvärdet spliced-in(PSI): Exon skip(ES), alternate promoter (AP), alternate terminator (AT), alternative acceptor site (AA), alternate donor site (AD), retainedintron (RI) och ömsesidigt uteslutande exons (ME). PSI-värdena för sju typer av AS i ovarian serös cystadenom (OV) laddades ner från TCGA SpliceSeq. Som händelser med en standardavvikelse>0,05 och ett PSI-värde>75% inkluderades. Klinisk information för TCGA-OV-kohorten erhölls från TCGAdatabase (https://portal.gdc.cancer.gov/projects/TCGA-OV)(30). Individer som uppfyllde följande kriterier inkluderades i föreliggande studie: i) patienter diagnostiserade med serös äggstockscancer; ii) patienter som fickplatinumbaserad kemoterapi; och iii) patienter med väldefinieradesvar på kemoterapi. Patienter utan AS-information varu utesluten från den aktuella studien. Sammanlagt 63 splitsningsfaktorer och deras uppgifter erhölls från SpliceAid 2 (31). Nivå tre mRNA expressionsdata ofsplicing faktorer förvärvades också från TCGA-databasen.

statistisk analys

univariata logistiska regressionsanalyser utfördes för att bedöma det prediktiva värdet av som händelser för primärplatinumbaserad kemoterapiresistens. Därefter ingick de 30 viktigaste AS-händelserna från de univariata analyserna i multivariata logistiska regressionsanalyser för att bygga predictionsmodeller för varje typ av AS-händelse individuellt och för alla typer av AS-händelser kombinerade. Akaike – informationskriteriet tillämpades för att välja den lämpligaste riskmodellen (32). Riskens förutsägningsnoggrannhetmodeller utvärderades genom mottagaroperationskarakteristik (ROC) – analys. Patienterna klassificerades i hög-och lågriskgrupper,med medianpoängen som cut-off-värde. Kaplan-Meier-analysoch ett log-rank-test utfördes för att uppskatta skillnaden i Total överlevnadstid (OS) mellan hög – och lågriskgrupperna.

Resistensassocierade skarvningsfaktorgener identifierades med hjälp av univariat logistisk regressionsanalys. Pearson ’ scorrelation test användes för att bestämma huruvida uttryck av thesplicing faktor gener var signifikant associerad med psivalues av resistens-associerade som händelser. Regulatory networkmap byggdes baserat på de signifikant korrelerade splicingfaktorerna och som händelser.

alla analyser utfördes med användning av R (version 3.5.2;www.r-project.org). P<0,05 ansågs ange en statistiskt signifikant skillnad, om inte annat anges. Skillnader i clinicopathologic parametrar betweenchemosensitive och chemoresistant grupper, inklusive ålder, grade, FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) stageand debulking status (33), weretested by unpaired t-test or the sabori2 test.

procedurer

R användes för att utföra de univariata och multivariata logistiska analyserna och bygga kemoresistansprognosmodeller. Upprörda tomter genererades med UpSetR (version 1.4.0;http://cran.r-project.org/web/packages/UpSetR/index.html).Proc-paketet (version 1.13.0; http://cran.r-project.org/src/contrib/Archive/pROC/)användes för att skapa ROC-kurvor och för att beräkna området undercurve (AUC). Den funktionella Annotation Result Summary tool version6. 8 (https://david.ncifcrf.gov/summary.jsp) från theDatabase för Annotation, visualisering och integrerad upptäckt (version 6.8) användes för Gen ontologi (GO) (http://geneontology.org) analys av motsvarandegener (34). Geninteraktionnätverket och korrelationsnätverket visualiserades med användning av Cytoscape (version 3.7.1; http://cytoscape.org).

resultat

omfattande analys av AS-händelser i OV-data

den övergripande processen för föreliggande studie beskrivs i Fig. 1a. integrerade ASevent-signaturer för 320 patienter med OV kuraterades från theTCGA-databasen (tabell i). Sju typesof som händelser identifierades, såsom visas i Fig. 1B. Totalt 22 036 som händelser upptäcktes i 7 404 gener, vilket tyder på att en gen kan ha haft mer än en som Händelse. Följande antal som händelser weredetected för varje typ: 8,280 ES händelser i 3,835 gener; 1,535 RIevents i 1,073 gener; 4,841 AP händelser i 2,196 gener; 3,806 ATevents i 1,801 gener; 1,735 AD händelser i 1,291 gener; 1,741 AAevents i 1,357 gener; och 98 ME händelser i 96 gener (Fig. 1C). Den vanligaste typen av AS-händelservar ES, följt av AP och vid evenemang.

Kemoresistansassocierad som händelseri ov-data

de univariata logistiska regressionsanalyserna av OVdata från TCGA-databasen identifierade 915 som händelser associerade med kemoterapiresistens hos patienter med OV (P<0,05;tabell si). Bland dessa var 151 ASevents signifikant associerade med kemoterapiresistens (P<0, 01; Tabell SII), 407 ASevents var riskfaktorer för kemoterapiresistens och 508 var skyddande faktorer för kemoterapiresistens (eller<1). Fördelningen av 677 gener involverade i 915as-händelser visualiserades i upprörd plot (Fig. 2A). Totalt 640 gener hade endast entyp av AS-händelse associerad med kemoresistens, medan 37-generhade mer än en typ av AS-händelse associerad med dem. Forexample, ES, AA och AD händelser i GPR56 var alla significantlyassociated med chemoresistance (TableSI).

Go bioinformatikanalys utfördes på 677gener med AS-händelser. Totalt identifierades 13 biologiska processer och 6molekylära funktioner i go-analysen (P<0,01;Fig. 2B). Dessa gener befanns vara signifikant associerade med’ proteinbindning ’och’negativeregulation av transkription från RNA-polymeras II promotor’. Thegene interaction network analys för dessa 677 gener avslöjade ahub som inkluderade RHOA, POLR2G, RPS9, DYNLL1 och RPL13A (de bästa 5generna med högre grad av anslutning) (Fig. 2C).

Kemoresistansprognoser förpatienter med OV

de 30 mest signifikanta händelserna för varje AS-typ (förutom ME, som bara hade 6 händelser) och för alla typer av ASevents valdes som kandidater för att identifiera den oberoende prediktiva modellen för kemoresistans i OV (tabell SIII). Multivariat logistikressionsanalys utfördes för de 30 kandidathändelserna för varje typ och för alla som typer kombinerade, och Akaikeinformationskriteriet användes för att välja den lämpligaste riskmodellen (32). De prediktiva modellernapresenteras i tabell II. Denmedian poäng användes som cut-off – värde, patienterna varuppdelad i hög-och lågriskgrupper, och OR för varje modellberäknades. ROC-kurvor genererades och AUC: erna bestämdes för att utvärdera effektiviteten hos kemoresistanspredictive modeller. De sju prediktorerna som byggdes med hjälp avsju typer av AS-händelser visade stor effekt som inte skiljer kemoterapisvaret hos patienter med OV. Modellen baserad på ES-händelser var den mest effektiva prediktorn bland modellerna baserade på varje typ av AS-händelse, med en AUC på 0,894 (Fig. 3). Modellen baserad på allatyper av AS-händelser uppvisade den bästa effektiviteten med en AUC på0.931. Informationen för AS-händelsekandidater som är involverade i denna modell presenteras i tabell III. denna modell användes i univariata och multivariata logistikanalyser av kemoterapiresistens tillsammans med vanliga kliniska egenskaper. En högriskpoäng var en oberoende riskfaktor för kemoresistens (tabell IV).

To verify the prognostic value of these predictivemodels, Kaplan-Meier analysis and log-rank tests were performed foreach model. Resultaten visade att patienterna i högriskgrupperna i riskmodeller baserade på AP, ES, RI och alla typerav as-händelser hade kortare överlevnadstid jämfört med patienter i lågriskgrupperna (Fig. 4). I riskmodell baserad på alla typer av AS-händelser var median OS – tiden för hög-och lågriskgrupperna 1 341 respektive 1 875 dagar (Fig. 4H).

potentiellt korrelationsnätverk av Asspliceringsfaktorer

AS regleras främst av skarvningsfaktorer.Därför är det avgörande att avgöra om viktiga splitsningsfaktorerreglera kemoresistansassocierad som händelser i OV. Univariatelogistiska analyser avslöjade att mRNA-uttrycksnivåerna för femdubblingsfaktorer var associerade med kemoresistens. Information om dessa splitsningsfaktorer erhölls från SpliceAid2 och visades i tabell V. Därefter korrelationsanalyser av uttrycksnivåerna för de fem splicingfaktorerna och PSI-värdena på 151 när händelser utfördes(P<0,01 i univariata analyser). Ett skarvkorrelationsnätverkgenererades från de signifikanta korrelationerna (P<0,05;Fig. 5A) mellan 70kemoresistansassocierade som händelser, inklusive 38 skyddande och32 negativa som händelser, och de 5 skarvningsfaktorerna. De flesta av de skyddande as-händelserna var positivt korrelerade med uttrycket av skarvningsfaktorer, såsom AP PSI-värde av SH3YL1 med uttryck av PTBP1, AD PSI-värde av RPL15 med uttryck av YBX1, AP Psi-värde av CLUL1 med uttryck av SYNCRIP. De flesta av de negativa händelserna var negativt korrelerade med uttrycket av splicingfactors, såsom vid PSI-värde av UBAP2L med uttryck av TRA2B,ES PSI-värde av RPS24 med uttryck av SYNCRIP, ES PSI-värde ofRHOA med uttryck av ELAVL4. Representativa korrelationer mellansom händelser och skarvningsfaktorer visas i punktdiagrammen (Fig. 5B-G).

diskussion

tidigare studier har fokuserat på funktionen avsingel som händelser associerade med äggstockscancer. Förhöjdauttryck av glutationspecifikaboric-glutamylcyklotransferasleveringsvarianter har relaterats till dåliga resultat i ovariancancer (35). Forskare har också funnit att en ökad nivå av den mesenkymala skarvade varianten cd44s och minskat uttryck av epitelvarianten Cd44vfrämjar epitelial-mesenkymal övergång och invasion av ovariancancerceller (36). En skarvvariantav tetraspanin KAI1 mildrar sin tumörundertryckande funktion, inducerar cellmigration och resulterar i dålig prognos (37). Kemoterapi känslighet är den viktigastefaktor som påverkar överlevnad i serös äggstockscancer (38). Men så vitt vi vet har endast ett fåtal studier undersökt ASevents potentiella roll i kemoterapiresistens hos äggstockscancer (39,40). Ahändelser av multidrugsresistensassocierad protein 1 gen inovära tumörer har rapporterats ge resistens motdoxorubicinbehandling (39).Överuttryck av VIII-bristfällig excision repaircross-complementing group 1 (ERCC1) exon kan förbättracisplatinkänslighet i äggstockscancercellinjer genom att minska proteinuttrycksnivåerna för ERCC1 (40). Den föreliggande studien visade att ES-händelsen av ercc1-genen var en skyddande faktor förkemoterapi resistens, med en eller av 0,069 och en 95% CI AV0.008-0.638 (tabell SI), indikeraratt dessa resultat överensstämmer med ovannämnda studie.Därför visade dessa studier den potentiella rollen av AS inchemotherapy resistens av OV, och ytterligare systematiska studier av ASsignatures i OV kan hjälpa till att identifiera potentiella biomarkörer och targets för kemoresistens.

den föreliggande studien analyserade systemiskt rollen somsom signaturer i kemoterapiresistens med hjälp av data från 320-patienter med OV från TCGA-databasen och byggde sedan kraftfulla motståndsprognoser. Totalt 22 036 som händelser detekterades i7 404 gener. Cirka 38% av AS-händelserna var ES, och theriskmodell baserad på ES-händelser uppvisade hög effektivitet. ES-händelserkan valideras med PCR. Således bör framtida forskning undersökaföreningar mellan ES-händelser och kemoterapiresistens i mer detalj. Den prediktiva modellen baserad på alla typer av AS hade bästeffektivitet, med AUC för ROC-kurvan som når 0,931. Detta var mycket högre än AUC för modeller baserade på en enda typ av AS och var effektivare än tidigare prediktorer baserade på singlemRNA-uttryck (AUC, 0,8056) (41),lncRNA-signaturen (AUC, 0,83) (42) eller det kliniska serumet CA125/ascitesleptin (AUC, 0,846) (43). Dessa kombinerade resultat tyder på att denna modell kan ge exaktförutsägelser om kemoterapiresistens hos patienter med OV.

dessutom undersökte föreliggande studie den potentiella rollen av skarvningsfaktorer i kemoterapiresistens. Femdubblingsfaktorer var associerade med kemoterapiresistens och deras möjliga mål identifierades. Dessa resultat föreslogatt skarvningsfaktorer var involverade i kemoterapiresistens inpatienter med serös äggstockscancer. Ytterligare arbete krävs för att avgöra om reglering av dessa specifika skarvningsfaktorerkan öka känsligheten för kemoterapi och förebygga sjukdomaråterkomst.

den aktuella studien presenterade vissa begränsningar. Den nuvarande studien baserades på RNA-seq-data från TCGA-databasen.Validering med andra databaser eller större kohorter krävs iframtida studier. Många skarvningshändelser och skarvningsfaktorer som kan associeras med OV: s biologiska beteende identifierades och bör utvärderas ytterligare i framtida experimentella studier.

Sammanfattningsvis fastställde den aktuella studien att ASevents gav värdefulla prediktorer för kemoterapiresistens.Den använda modellen gav effektiv riskstratifiering förförutsägelse av kemoterapiresistens hos patienter med OV. Ett splicingcorrelation-nätverk genererades för att utforska potentialrelationen mellan splicingfaktorer och AS. Ett antal värdefullamålmål identifierades för framtida validering. Föreliggande studieluciderade rollen som händelser i primär platinabaserad kemoresistens hos patienter med serös äggstockscancer och tillhandahållspotentiella mål för att övervinna kemoresistens.

tilläggsmaterial

Stöddata

Stöddata

Stöddata

bekräftelser

Ej tillämpligt.

finansiering

den aktuella studien stöddes av Nationalnatural Science Foundation of China (grant no. 81872125) och TheResearch Fund for the Science and Welfare Career of LiaoningProvince (grant no. 20170017).

tillgänglighet av data och material

de datamängder som används och / eller analyseras under den aktuella studien är tillgängliga från motsvarande författare på rimligbegäran.

författarnas bidrag

TS och QY utformade studien. TS utförde statistiska analyser och skrev manuskriptet. QY reviderade ochredigerade manuskriptet. Alla författare läste och godkände finalenmanuskript.

Etikgodkännande och samtycke tilldelta

i den ursprungliga artikeln i datamängderna godkändes försöken av de lokala institutionella granskningsnämnderna för alla deltagande centra, och informerat samtycke erhölls från alla patienter.

patientens samtycke till publicering

Ej tillämpligt.

konkurrerande intressen

författarna förklarar att de inte har några konkurrensintressen.

	Siegel RL, Miller KD och Jemal A: Cancerstatistics, 2018. CA Cancer J Clin. 68:7–30. 2018. Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Bray f, Ferlay J, Soerjomataram I, SiegelRL, Torre LA och Jemal A: Global cancerstatistik 2018: GLOBOCANestimates of incidens and mortality worldwide for 36 cancer i 185 länder. CA Cancer J Clin. 68:394–424. 2018. Visa artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Torre LA, Trabert B, DeSantis CE, MillerKD, Samimi G, Runowicz CD, Gaudet MM, Jemal A och Siegel RL:Statistik för äggstockscancer, 2018. CA Cancer J Clin. 68:284–296.2018. Visa artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Jessmon P, Boulanger T, Zhou W ochpatwardhan P: epidemiologi och behandlingsmönster för epitelovarian cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 17:427–437. 2017.Visa Artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Bowtell DD, Böhm S, Ahmed AA, Aspuria PJ,Bast RC, Beral V, Berek JS, Birrer MJ, Blagden S, Bookman MA, etal: Rethinking ovarian cancer II: minska dödligheten frånhögkvalitativ serös äggstockscancer. Nat Rev Cancer. 15:668–679. 2015.Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Ryner L, Guan Y, Firestein R, Xiao Y, ChoiY, Rabe C, Lu S, Fuentes E, Huw LY, Lackner MR, et al: uppreglering av Periostin och reaktiv stroma är associerad med Primärkemoresistens och förutsäger kliniska resultat i epitelovarian cancer. Clin Cancer Res. 21: 2941-2951. 2015. Visa Artikel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	mu Uguiz-galv Ugui S, Felipe-öppnad B,Garc Ugua-Carrasco M, Dominguez-Pi Uguiol J, Suarez-Martinez E,bödel-Sivianes EM, Espinosa-Sanchez a, Navas i, Otero-Albiol D,Marin JJ, et al: nya markörer för Human äggstockscancer som linkplatinumresistens mot cancerstamcellfenotypen och definierarnya terapeutiska kombinationer och diagnostiska verktyg. J Exp ClinCancer Res.38:2342019. Läs Mer: Google Scholar : PubMed/NCBI
	van Zyl B, Tang D och Bowden NA:biomarkörer av platinaresistens i äggstockscancer: vad kan viAnvänd för att förbättra behandlingen. Endocr Relat Cancer. 25: R303-R318. 2018.Visa artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Shu t, Li Y, Wu X, Li B och Liu Z:Nedreglering av HEKTD3 genom HER2-hämning gör serösa ovariancancerceller känsliga för platinabehandling. Cancer Lett.411:65–73. 2017. Visa Artikel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Bai L, Wang a, Zhang Y, Xu X och Zhang X:Knockdown av MALAT1 ökar kemosensitiviteten hos äggstockscancerceller till cisplatin genom att hämma Notch1-signalvägen.Exp Cell Res. 366: 161-171. 2018. Visa artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Bai h, Cao D, Yang J, Li M, Zhang Z andShen K: Genetisk och epigenetisk heterogenitet av epitelial ovariancancer och de kliniska konsekvenserna för molekylär målinriktad terapi. J Cell Mol Med. 20:581–593. 2016. Visa artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Konecny GE, Winterhoff B och Wang C:genuttryckssignaturer i äggstockscancer: löfte ochutmaningar för patientstratifiering. Gynecol Oncol. 141:379–385.2016. Visa Artikel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Chon HS och Lancaster JM: mikroarraybaseradegenuttrycksstudier vid äggstockscancer. Cancer Kontroll. 18:8–15.2011. Visa artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Salton M och Misteli T: små molekylmodulatorer av pre-mRNA-Splitsning i cancerterapi. Trender Mol Med.22:28–37. 2016. Visa Artikel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Narayanan SP, Singh S och Shukla S: en sagaof cancer epigenetik: länka epigenetik till alternativ skarvning.Biochem J. 474: 885-896. 2017. Visa artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Nilsen TW och Graveley BR: Expansion av det eukaryota proteomet genom alternativ skarvning. Natur.463:457–463. 2010. Visa Artikel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Nakka K, Ghigna C, Gabellini D ochdilworth FJ: diversifiering av muskelproteomen genomalternativ Splitsning. Skelet Muskel. 8:82018. Visa artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Chang SH, Elemento O, Zhang J, Zhuang ZW,Simons M och Hla T: ELAVL1 reglerar alternativ skarvning av eIF4Etransporter för att främja postnatal angiogenes. Proc Natl Acad SciUSA. 111:18309–18314. 2014. Visa Artikel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Wang Y, Liu Y, Nie H, Ma X och Xu Z:alternativ skarvning av innerörat uttryckta gener. Främre Med.10:250–257. 2016. Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Lin L, Park JW, Ramachandran S, Zhang Y,Tseng YT, Shen S, Waldvogel HJ, Curtis MA, Faull RL, Troncoso JC,et al: transkriptomsekvensering avslöjar avvikande ALTERNATIVSPLICING i Huntingtons sjukdom. Hum Mol Genet. 25:3454–3466.2016. Visa Artikel : Google Scholar: PubMed/NCBI
	Urbanski LM, Leclair N och Anczuk O:alternativa skarvningsdefekter i cancer: Skarvningsregulatorer ochderas nedströms mål, som leder vägen till ny cancerterapi. Wiley Interscip Rev RNA. 9: e14762018. Visa artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Martinez-Montiel N, Rosas-Murrieta NH,Anaya Ruiz M, Monjaraz-Guzman E och Martinez-Contreras R:Alternativ skarvning som mål för cancerbehandling. Int J MolSci. 19 (pii): E5452018. Visa artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Dvinge H, Kim E, Abdel-Wahab O och BradleyRK: RNA-splitsningsfaktorer som onkoproteiner och tumörundertryckare.Nat Rev Cancer. 16:413–430. 2016. Visa artikel: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Sveen a, Kilpinen S, Ruusulehto A, LotheRA och Skotheim RI: avvikande RNA-skarvning i cancer; Expressionförändringar och drivmutationer av skarvningsfaktorgener. Onkogen.35:2413–2427. 2016. Visa artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Shen s, Wang Y, Wang C, Wu YN och Xing Y:SURVIV för överlevnadsanalys av mRNA-isoformvariation. Nat Commun.7:115482016. Visa artikel: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Song J, Liu YD, Su J, Yuan D, Sun f andZhu J: Systematisk analys av alternativ Splitsning signaturavslöjar prognostisk prediktor för njur renal klar cellkarcinom.J Cell Physiol. 234:22753–22764. 2019. Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Zhu GQ, Zhou YJ, Qiu LX, Wang B, Yang Y,Liao WT, Luo YH, Shi YH, Zhou J, Fan J och Dai Z: Prognostiskalternativ mRNA Splitsning signatur i hepatocellulärt karcinom: enstudie baserad på storskaliga sekvenseringsdata. Karcinogenes. Maj 17-2019.doi: 10.1093/carcin / bgz073 (Epub före tryck).Visa Artikel : Google Scholar
	Zhu J, Chen Z och Yong L: Systematicprofiling av alternativ Splitsning signatur avslöjar prognosticpredictor för äggstockscancer. Gynecol Oncol. 148:368–374. 2018.Visa artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Ryan M, Wong WC, Brown R, Akbani R, Su X,Broom B, Melott J och Weinstein J: Tcgaspliceseq ett kompendium av alternativ mRNA skarvning i cancer. Nukleinsyror Res 44: D1018-D1022. 2016. Visa Artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Berger AC, Korkut A, Kanchi RS, Hegde AM,Lenoir W, Liu W, Liu Y, Fan H, Shen H, Ravikumar V, et al: Enomfattande Pan-cancer molekylär studie av gynekologisk och Breastcancers. Cancercell. 33:690–705.e9. 2018. Visa artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Piva F, Giulietti M, Burini AB andPrincipato G: SpliceAid 2: en databas med mänskliga skarvningsfaktoreruttrycksdata och RNA-målmotiv. Hum Mutat. 33:81–85. 2012.Visa artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Akaike H: informationsteori och anextension av principen om maximal sannolikhet. 2: A Int. Sympo. information Theor, 1972. https://doi.org/10.1007/978-1-4612-0919-5_38
	Jayson GC, Kohn EC, Kitchener HC andLedermann JA: äggstockscancer. Lancet. 384:1376–1388. 2014.Visa Artikel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Dennis g Jr, Sherman BT, Hosack DA, YangJ, Gao W, Lane HC och Lempicki RA: DAVID: databas för annotering,visualisering och integrerad upptäckt. Genome Biol. 4: P32003.Visa artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Goebel G, Berger R, Strasak AM, Egle D, M Acabller-Holzner E, Schmidt S, Rainer J, Presul E, Parson W, Lang S, et al: Förhöjt mRNA-uttryck av chac1-skarvningsvarianter ärassocierad med dåligt resultat för bröst-och äggstockscancerpatienter. Br J Cancer. 106:189–198. 2012. Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Bhattacharya r, Mitra T, Ray Chaudhuri Sand Roy SS: mesenkymal skarv isoform av CD44 (CD44s) promotesEMT/invasion och ger stem-liknande egenskaper till äggstocks cancerceller. J Cell Biochem. 119:3373–3383. 2018. Visa Artikel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Upheber S, Karle A, Miller J, Schlaugk S,Gross E och Återförening U: alternativ skarvning av KAI1 upphäver itstumor-suppressiva effekter på integrin av-tuberkul3-medierad äggstockscancerbiologi. Cellsignal. 27:652–662. 2015. Visa artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Markman M: antineoplastiska medel vid hantering av äggstockscancer: aktuell status och framväxande terapeutiska strategier. Trender Pharmacol Sci. 29:515–519. 2018.Visa artikel : Google Scholar
	He X, Ee PL, Coon JS och Beck WT:alternativ skarvning av multidrug resistance protein 1/ATPbinding kassett transportör subfamily gen i äggstockscancerskapar funktionella skarvvarianter och är associerad med ökatuttryck av skarvning faktorer PTB och Srp20. Clin Cancer Res. 10: 4652-4660. 2004. Visa Artikel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Sun Y, Li T, Ma K, Tian Z, Zhu Y, Chen Fand Hu g: effekterna av ercc1 gen exon VIII alternativ splicingon cisplatin-resistens i äggstockscancerceller. Cancer Investera.27:891–897. 2009. Visa artikel: Google Scholar: PubMed/NCBI
	Zhao H, Sun Q, Li L, Zhou J, Zhang C, HuT, Zhou X, Zhang L, Wang B, Li B, et al: Höga uttrycksnivåer avaggf1 och MFAP4 förutsäger primär platinabaserad kemoresistens ochär associerade med negativ prognos hos patienter med serösovarisk cancer. J Cancer. 10:397–407. 2019. Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Liu r, Zeng Y, Zhou CF, Wang Y, Li X, LiuZQ, Chen XP, Zhang W och Zhou HH: lång icke-kodande RNA-uttrycksignatur för att förutsäga platinabaserad kemoterapeutisk känslighet avovarian cancerpatienter. Sci Rep. 7: 182017. Visa Artikel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Matt i, Garde-Granger P, Bessette P ochpich AUC.a: Serum CA125 och ascites leptinnivå förhållande förutsägerbaseline klinisk resistens mot första linjens platinabaserad behandlingoch dålig prognos hos patienter med höggradig serös ovariancancer. Am J Cancer Res. 9: 160-170. 2019.PubMed/NCBI