TEXT

chd1-genen kodar för ett allmänt uttryckt ATP-beroende kromatinremodelleringsprotein som reglerar öppningen av kromatin och spelar en roll i transkription (sammanfattning av Pilarowski et al., 2018).

den murina genen ’kromodomainhelikas DNA-bindande protein-1’ (Chd1) isolerades av Delmas et al. (1993) i en sökning efter proteiner som binder ett DNA-promotorelement. Närvaron av kromo-domäner (kromatinorganisationsmodifierare) och en SNF2-relaterad helikas/ATPas-domän ledde till spekulationer om att denna gen reglerar kromatinstruktur eller gentranskription. Woodage et al. (1997) klonade och karakteriserade 3 nya mänskliga gener relaterade till musen Chd1-genen, kallad CHD1, CHD2 (602119) och CHD3 (602120). Human CHD1 kodar en 1,709-aminosyra förutsagt protein som delar 95.5% identitet med 1,711-aminosyra mus Chd1 polypeptid. Undersökning av sekvensdatabaser avslöjade flera mer relaterade gener, varav de flesta inte var kända för att likna mus Chd1, vilket gav totalt 12 mycket konserverade CHD-gener från organismer så olika som jäst och däggdjur. Den huvudsakliga regionen av sekvensvariation är i den C-terminala delen av proteinerna, en region med DNA-bindande aktivitet i mus Chd1. Riktad deletion av den enda CHD-genen av Saccharomyces cerevisiae visade att deletionsstammar var mindre känsliga än vildtyp för den cytotoxiska effekten av 6-azauracil. Detta resultat föreslog Woodage et al. (1997) att förbättrad transkriptionsstopp vid RNA-polymeras II-pausställen på grund av 6-azauracil-inducerad nukleotidpoolutarmning reducerades i deletionsstammen och att jäst CHD1 hämmade transkription. Denna observation, tillsammans med de kända rollerna hos andra proteiner med krom-eller SNF2-relaterade helikas – /Atpasdomäner, föreslog att förändring av genuttryck av CHD-gener kan uppstå genom modifiering av kromatinstruktur, vilket kan förändra tillgången till transkriptionsapparaten till dess kromosomala DNA-mall.

jäst SAGA (Spt-ada-gcn5 acetyltransferas) och SLIK (SAGALIKNANDE) är 2 mycket homologa och konserverade MULTISUBUNITHATTKOMPLEX, som företrädesvis acetylerar histoner H3 (se 602810) och H2B (se 609904) och deubiquitinathiston H2B. be-Grant et al. (2005) identifierade kromatinremodelleringsproteinet Chd1 som en komponent i SAGA och SLIK. Deras resultat indikerade att 1 av de 2 kromodomainerna av Chd1 specifikt interagerar med det metylerade lys4-märket på Histon H3 som är associerat med transkriptionsaktivitet. Dessutom visade SLIK-komplexet förbättrad acetylering av ett metylerat substrat, och denna aktivitet var beroende av en funktionell metylbindande kromodomain, både in vitro och in vivo.

Flanagan et al. (2005) beskrev strukturen för tandemarrangemanget för humana CHD1-kromodomäner och dess interaktioner med Histon-svansar. Till skillnad från HP1 (se 604478) och Polycomb (se 602770) proteiner som använder enstaka kromodomäner för att binda till sina respektive metylerade Histon H3-svansar, samarbetar de 2 kromodomänerna av CHD1 för att interagera med 1 metylerad H3-svans. Flanagan et al. (2005) visade att de mänskliga CHD1-dubbelkromodomainerna riktar sig mot lysin-4-metylerad Histon H3-svans (H3K4me), ett kännetecken för aktivt kromatin. Metylammoniumigenkänning innefattar 2 aromatiska rester, inte den aromatiska buren med 3 rester som används av kromodomains av HP1 och Polycomb-proteiner. Vidare blockerar unika insatser inom kromodomain 1 av CHD1 det förväntade stället för H3-svansbindning som ses i HP1 och Polycomb, istället riktar H3-bindning till ett spår vid interkromodomain-korsningen.

Gaspar-Maia et al. (2009) visade att kromatinremodelleringsfaktorn Chd1 krävs för att upprätthålla det öppna kromatinet hos pluripotenta musembryonala stamceller. Chd1 är ett eukromatinprotein som associerar med promotorerna av aktiva gener, och nedreglering av Chd1 leder till ackumulering av heterochromatin. Chd1-bristfälliga embryonala stamceller är inte längre pluripotenta, eftersom de inte kan ge upphov till primitiv endoderm och har en hög benägenhet för neural differentiering. Vidare krävs Chd1 för effektiv omprogrammering av fibroblaster till det pluripotenta stamcellstillståndet. Gaspar-Maia et al. (2009) drog slutsatsen att Chd1 är avgörande för öppen kromatin och pluripotens hos embryonala stamceller och för somatisk cell omprogrammering till pluripotent tillstånd.

Zhao et al. (2017) försökte identifiera ’syntetiska väsentliga’ gener i cancer: de som ibland raderas i vissa cancerformer men nästan alltid behålls i samband med en specifik tumörsuppressorbrist. De posited att sådana syntetiska väsentliga gener skulle vara terapeutiska mål i cancer som har specifika tumörsuppressorbrister. Förutom kända syntetiska-dödliga interaktioner avslöjade detta tillvägagångssätt kromatinhelikas-DNA-bindningsfaktorn CHD1 som en förmodad syntetisk essentiell gen i PTEN (601728)-bristande cancer. I PTEN-bristande prostata-och bröstcancer undertryckte chd1-utarmningen djupt och specifikt cellproliferation, cellöverlevnad och tumörgenisk potential. Mekanistiskt stimulerar funktionell PTEN GSK3-beta (605004)-medierad fosforylering av CHD1-degrondomäner, vilket främjar chd1-nedbrytning via beta-TrCP (BTRC; 603482) – medierad ubiquitination-proteasomväg. Omvänt resulterar PTEN-brist i stabilisering av CHD1, som i sin tur engagerar trimetyllysin – 4 Histon H3 (H3K4me3; se 602810) modifiering för att aktivera transkription av det protumorigena TNF (191160)-NF-kappa-B (se 164011) gennätverket. Zhao et al. (2017) drog slutsatsen att deras studie identifierade en ny PTEN-väg i cancer och gav en ram för upptäckten av ’spårbara’ mål i cancer som har specifika tumörsuppressorbrister.

Woodage et al. (1997) kartlade den mänskliga CHD1-genen till 5q15-q21 genom PCR-screening av CEPH YAC-biblioteket.

i 5 orelaterade flickor med Pilarowski-Bjornssons syndrom (PILBOS; 617682), Pilarowski et al. (2018) identifierade heterozygota missensmutationer i CHD1-genen (se t.ex. 602118.0001-602118.0004). De identifierade en heterozygot mutation i CHD1 hos en annan tjej med en neuroutvecklingsstörning, men hon bar också bialleliska, sannolikt patogena mutationer i wdr62-genen (613583) och studerades därför inte vidare. Alla patienter identifierades genom hel-exome-sekvenseringsstudier och samarbete med andra forskare genom GeneMatcher-databasen. De 5 återstående patienterna hade alla mutationer som påverkar förlusten av en arginin, och flera av mutationerna var belägna i strukturellt viktiga regioner. Celler härledda från en av patienterna visade en global ökning av en sluten kromatinmodifiering (H3K27me3) jämfört med kontrollceller, vilket tyder på att mutationen hade funktionella effekter. Funktionsstudier in vitro och studier av patientceller utfördes inte på de andra patienterna. Författarna identifierade 3 tidigare beskrivna patienter i stora undersökningar av individer med autism som hade de novo missense (L1016V och R1203Q) och nonsens (Leu1517fsTer) mutationer i CHD1-genen; emellertid var den fenotypiska informationen i dessa rapporter begränsad. En ytterligare patient med en deletion som omfattar RGMB-genen (612687) och det mesta av chd1-genen hade rapporterats, men detta barn hade inte neuroutvecklingsavvikelser. Pilarowski et al. (2018) drog slutsatsen att missensmutationer i CHD1-genen kan orsaka neurodevelopmental defekter genom en dominerande negativ effekt snarare än genom haploinsufficiens.