TEXT

CAV1-genen kodar caveolin-1, ett integrerat membranprotein som är rikligt i endotelet och andra celler i lungan. Det är huvudkomponenten i de kolvliknande invaginationerna i plasmamembranet som kallas caveolae (sammanfattning av Austin et al., 2012).

Glenney (1992) klonade och sekvenserade ett humant cDNA-kodande caveolin från lungan. Han observerade en slående sekvenslikhet med vesikeltransportproteinet vip21 (se Kurzchalia et al., 1992). Scherer et al. (1996) granskade litteraturen om caveolin. Strukturellt kan caveolin delas in i 3 distinkta regioner: en hydrofil cytosolisk N-terminal domän, en membranöverskridande region och en hydrofil C-terminal domän. Den C-terminala domänen genomgår palmitoylering (S-acylering) på 3 cysteinrester, vilket tyder på att både membranspänningsområdet och den C-terminala domänen för caveolin är associerade med membranet. De uppgav att caveolin kan fungera som ett ställningsprotein för att organisera och koncentrera vissa caveolin-interagerande molekyler inom caveolae membran.

CAV1-genen översätts som ett fullängdsprotein med 178 aminosyror i dess alfisoform. Använda immunhistokemiska studier, Austin et al. (2012) fann att CAV1 uttrycks främst på endotelcellytan i lungartärerna, med viss färgning i cytoplasman hos endotelceller.

Caveolae (’små grottor’) är plasmamembranspecialiseringar som finns i de flesta celltyper. Scherer et al. (1996) noterade att de är mest iögonfallande i adipocyter där de representerar upp till 20% av den totala plasmamembranytan. Cytoplasmiskt orienterade signalmolekyler koncentreras inom dessa strukturer, inklusive heterotrimera guaninnukleotidbindande proteiner (g-proteiner; se 600239), Src-liknande kinaser (se 124095), proteinkinas C-alfa (176960) och Ras-relaterade Gtpaser (se 139150). Den caveolära lokaliseringen av signalmolekyler kan ge en facklig grund för att integrera vissa transmembransignaleringshändelser.

Engelman et al. (1998) granskade molekylärgenetiken hos caveolin-genfamiljen. De jämförde den genomiska organisationen av generna CAV1, CAV2 (601048) och CAV3 (601253). CAV1-genen innehåller 3 exoner, medan den mänskliga CAV2-genen innehåller 2 exoner. Gränsen för den sista exonen av CAV1 och CAV2 är analoga, vilket tyder på att de uppstod genom genduplikation. Den muskelspecifika CAV3 bevaras, både på sekvensnivå och i nivå med kromosomalt sammanhang, mellan mus och man. Caveoliner med sekvenslikheter till human CAV1 och CAV2 finns i C. elegans.

Ghorpade et al. (2018) visade att fetma hos möss stimulerar hepatocyter att syntetisera och utsöndra dipeptidylpeptidas-4 (DPP4; 102720), som verkar med plasmafaktor Xa (se 613872) för att öka fettvävnadsmakrofager. Tystande uttryck av DPP4 i hepatocyter undertryckt inflammation i visceral fettvävnad och insulinresistens; en liknande effekt sågs emellertid inte med den oralt administrerade DPP4-hämmaren sitagliptin. Inflammation och insulinresistens undertrycktes också genom att tysta uttryck av caveolin-1 eller PAR2 (600933) i fettvävnadsmakrofager; dessa proteiner förmedlar verkningarna av DPP4 respektive faktor Xa. Ghorpade et al. (2018) drog slutsatsen att hepatocyt DPP4 främjar inflammation i visceral fettvävnad och insulinresistens vid fetma, och att inriktning på denna väg kan ha metaboliska fördelar som skiljer sig från de som observerats med orala DPP4-hämmare.

Scherer et al. (1995) visade att murine Cav kodar 1 mRNA men 2 caveolin isoformer som skiljer sig med ungefär 3 kD. De kallade 2 isoformerna alfa-och beta-caveolin. Alfa-caveolin innehåller rester 1-178; metionin – 32 fungerar som ett internt översättningsinitieringsställe för att bilda den kortare beta-caveolin. Författarna uppgav att båda caveolin-isoformerna är riktade mot caveolae, bildar homooligomerer och interagerar med G-proteiner. Alfa-och beta-caveolin antar emellertid en distinkt men överlappande subcellulär fördelning i intakta celler och endast beta-caveolin fosforyleras på serinrester in vivo. Dessa fynd föreslog författarna att samuttryck av alfa-och beta-caveolin i en enda cell kan användas för att generera minst 2 distinkta subpopulationer av caveolae som kan regleras differentiellt av ett specifikt caveolinassocierat serinkinas.

Scherer et al. (1996) fann att rester 82-101 av murin caveolin-1 funktionellt undertryckte den basala Gtpasaktiviteten hos renade heterotrimera g-proteiner, medan motsvarande region av caveolin-2 (som är 30% identisk) hade en stimulerande effekt.

försiktig et al. (1998) visade att caveolin-1 fungerar som en membranadapter för att länka integrin alfa-subenheten (se 603963) till tyrosinkinas FYN (137025). Vid integrinligering aktiveras FYN och binder via sin SH3-domän till SHC (600560). SHC fosforyleras därefter vid tyrosin – 317 och rekryterar GRB2 (108355). Denna sekvens av händelser är nödvändig för att koppla integriner till Ras – erk-vägen och främja cellcykelprogression.

förutom rollen av mutationer i CAV3 i muskeldystrofi i lemmar, Engelman et al. (1998) granskade cellkulturen och biokemiska fynd som tyder på att ärftliga skillnader i interaktionen mellan caveoliner och deras partners kan leda till andra förhållanden också. De granskade bevisen för att CAV1 är en tumörsuppressorgen och en negativ regulator för Ras-p42/44 MAP-kinaskaskaden. Förlust av heterozygositetsanalys implicerar 7q31.1 i patogenesen av flera typer av cancer, inklusive bröst -, äggstocks -, prostata-och kolorektalt karcinom, samt livmodersarkom och leiomyom. Yang et al. (1998) fann förhöjda caveolin-1-nivåer associerade med lymfkörtelmetastas i prostatacancer (176807), vilket ökar möjligheten att CAV1 också kan fungera som en onkogen. Eftersom den närmaste kända genen till CAV1 är met protooncogene (164860), kan detta resultat helt enkelt återspegla koamplifiering av CAV1 tillsammans med MET. MET identifierades först och klonades som en metastasassocierad gen (Giordano et al., 1989).

Tahir et al. (2001) visade att caveolin-1-uttryck ökar signifikant i primär och metastatisk human prostatacancer efter androgenablationsterapi. De visade också att caveolin – 1 utsöndras av androgenkänsliga prostatacancerceller, och att denna utsöndring regleras av steroidhormoner. Deras övergripande resultat etablerade caveolin-1 som en autokrin/parakrinfaktor som är associerad med androgenkänslig prostatacancer. De föreslog att caveolin – 1 kan vara ett terapeutiskt mål vid prostatacancer.

Engelman et al. (1998) granskade rollen av caveolae och caveoliner i insulinsignalering och därmed deras möjliga roll i diabetes. De granskade också rollen av caveolae och caveolins i behandlingen av A-beta-amyloidpeptid (APP; 104760) i hjärnan och därför deras möjliga roll i Alzheimers sjukdom.

Engelman et al. (1998) noterade att caveoliner delar med andra byggnadsfaktorer förmågan att binda flera komponenter i en signalväg. Förekomsten av sådana faktorer ger tydligt cellens hårdare kontroll över aktivering och förtryck av signalering än vad som skulle vara möjligt om alla spelare diffunderade fritt genom cytoplasman. Ställningar möjliggör också integration av signaltransduktionsvägar i distinkta moduler, så att de minskar sannolikheten för urskillningslöst korssamtal mellan olika vägar. En ny klass av sjukdomsmutationer kan komma fram i ljuset där orsaken till störningen är att ett reglerande protein inte interagerar ordentligt med ställningsfaktorer.

från studier i odlade bovin aorta endotelceller, Feron et al. (1999) härledda data som etablerade en ny mekanism för kolesterolinducerad försämring av kväveoxidproduktion genom modulering av caveolinöverflöd i endotelceller. De föreslog att denna mekanism kan delta i patogenesen av endoteldysfunktion och de proaterogena effekterna av hyperkolesterolemi.

PrPc, den cellulära, icke-patogena isoformen av prionprotein (PrP; 176640), är ett allestädes närvarande glykoprotein uttryckt starkt i neuroner. Mouillet-Richard et al. (2000) använde den murina 1c11 neuronala differentieringsmodellen för att söka efter PrPc-beroende signaltransduktion genom antikroppsmedierad tvärbindning. De observerade caveolin-1-beroende koppling av PrPc till tyrosinkinas FYN. Mouillet-Richard et al. (2000) föreslog att clathrin (se 118960) också kan bidra till denna koppling.

Ohnuma et al. (2004) visade att CD26 (102720) binder till STÄLLNINGSDOMÄNEN för CAV1 på antigenpresenterande celler. Bindningen sker med hjälp av rester 201 till 226 av CD26, tillsammans med den serin katalytiska platsen vid position 630. På monocyter som uttrycker tetanustoxoid (TT) antigener ledde cd26-CAV1-interaktionen till CAV1-fosforylering, NFkB (se 164011) aktivering och uppreglering av CD86 (601020). Reduktion av CAV1-uttryck hämmade CD26-medierad uppreglering av CD86 och upphävd CD26-medierad förbättring av TT-inducerad t-cellproliferation. Ohnuma et al. (2004) drog slutsatsen att cd26-CAV1-interaktionen spelar en roll i CD86-uppreglering på antigenbelastade monocyter och det efterföljande engagemanget av CD86 med CD28 på T-celler, vilket leder till antigenspecifik T-cellaktivering.

Hovanessian et al. (2004) identifierade ett konserverat CAV1-bindande motiv i humant immunbristvirus (HIV) transmembranhölje glykoprotein gp41. Immunoprecipitationsanalys visade att gp41 och syntetiska peptider innehållande CAV1-bindande motiv bundet CAV1. Kaninantikroppar mot de syntetiska peptiderna hämmade t-lymfocytinfektion av HIV-primära isolat. Hovanessian et al. (2004) noterade att antikroppar mot peptiderna är sällsynta hos HIV-infekterade individer och föreslog att peptiderna kan vara användbara som ett universellt B-cellepitopvaccin eller som immunterapeutiska medel.

Pelkmans och Zerial (2005) undersökte kinasernas roll i caveolae-dynamiken. De upptäckte att caveolae fungerar med principer som skiljer sig från klassisk membranhandel. Först innehåller varje caveolar coat ett bestämt antal (1′ quantum’) av caveolin-1-molekyler. För det andra lagras caveolae antingen som i stationära multicaveolära strukturer vid plasmamembranet eller genomgår kontinuerliga cykler av fission och fusion med plasmamembranet i en liten volym under ytan utan att demontera den caveolära pälsen. För det tredje skiftar en omkopplingsmekanism caveolae från denna lokaliserade cykel till cytoplasmatisk transport med lång räckvidd. Pelkmans och Zerial (2005) identifierade 6 kinaser som reglerar olika steg i caveolärcykeln. Deras observationer avslöjade nya principer i caveolae-handel och föreslog att de dynamiska egenskaperna hos caveolae och deras Transportkompetens regleras av olika kinaser som arbetar på flera nivåer.

Yamamoto et al. (2006) presenterade bevis för att LRP6 (603507) internaliseras med caveolin i humana cellinjer och att komponenterna i denna endocytiska väg krävs för WNT3A (606359)-inducerad internalisering av LRP6 och för ackumulering av beta-catenin (CTNNB1; 116806). Data tyder på att WNT3A utlöser interaktion mellan LRP6 och caveolin och främjar rekrytering av AXIN (AXIN1; 603816) till lrp6 fosforylerad av GSK3B (605004) och att caveolin därigenom hämmar bindningen av beta-catenin till AXIN. Yamamoto et al. (2006) drog slutsatsen att caveolin spelar kritiska roller för att inducera internalisering av LRP6 och aktivera Wnt/beta-catenin-vägen.

använda mikroarray, immunhistokemisk, RT-PCR och immunoblot analyser, Wang et al. (2006) fann att uttrycket av CAV1 reducerades signifikant i lungvävnad och i KRT19 (148020)-positiva epitelceller, men inte i CD31 (PECAM1; 173445)-positiva endotelceller, hos patienter med idiopatisk lungfibros (IPF; 178500) jämfört med kontroller. Överföring av Cav1 till möss undertryckt bleomycininducerad IPF. Behandling av humana lungfibroblaster med TGFB (190180) minskade CAV1 mRNA och proteinuttryck. CAV1 undertryckte tgfb-inducerad extracellulär matris (ECM) produktion via JNK (MAPK8; 601158) väg, och den modulerade SMAD (t.ex. SMAD3; 603109) signalering av fibroblaster. Wang et al. (2006) drog slutsatsen att CAV1 hämmar produktionen av ECM-molekyler av fibroblaster och föreslog att det kan vara ett terapeutiskt mål för IPF-patienter.

Trajkovski et al. (2011) visade att uttrycket av mikroRNA miR103 (613187) och miR107 (613189) uppregleras hos överviktiga möss. Tystnad av miR103 och miR107 ledde till förbättrad glukoshomeostas och insulinkänslighet. Däremot var förstärkningen av miR103 / 107-funktionen i antingen lever eller fett tillräcklig för att inducera nedsatt glukoshomeostas. Trajkovski et al. (2011) identifierade caveolin-1, en kritisk regulator för insulinreceptorn (INSR; 147670), som en direkt målgen av miR103/107. De visade att caveolin – 1 uppregleras vid miR103/107-inaktivering i adipocyter och att detta är samtidigt med stabilisering av insulinreceptorn, förbättrad insulinsignalering, minskad adipocytstorlek och förbättrat insulinstimulerat glukosupptag. Trajkovski et al. (2011) drog slutsatsen att deras resultat visade den centrala betydelsen av miR103/107 för insulinkänslighet och identifierade ett nytt mål för behandling av typ 2-diabetes och fetma.

proteiner som innehåller en f-BAR-domän, såsom PACSIN2 (604960), reglerar membrandynamik och böjning. Senju et al. (2011) fann att överuttryck av PACSIN2 F-BAR-domänen i HeLa-celler förändrade lokaliseringen av CAV1 och orsakade nätliknande plasmamembraninvaginationer. Den isolerade f-BAR-domänen för PACSIN2 Band n-änden av CAV1 starkare än full längd PACSIN2. Senju et al. (2011) bestämde att en intramolekylär interaktion mellan SH3-och F-BAR-domänerna i PACSIN2 var autoinhibitorisk och att CAV1 avbröt denna interaktion. Förutom bindning CAV1 bundet F-BAR-domänen för PACSIN2 samtidigt plasmamembranet och inducerad membranrörulering. Knockdown av PACSIN2 i HeLa-celler via litet störande RNA minskade antalet CAV1-positiva invaginationer, ökade diametern på caveolae-halsar, ökade caveolae-djupet och störde rekrytering av dynamin-2 (DNM2; 602378) för caveolae fission.

använda olika metoder, Lanciotti et al. (2012) fann att MLC1 (605908), TRPV4 (605427), HEPACAM (611642), syntrofin (se 601017), caveolin-1, Kir4.1 (KCNJ10; 602208) och AQP4 (600308) monterade i ett Na, K-ATPas-associerat multiproteinkomplex. I råtta och humana astrocytcellinjer medierade detta Na, K-ATPas-komplex svullnadsinducerad cytosolisk kalciumökning och volymåtervinning som svar på hyposmotisk stress. MLC1 associerad direkt med Na,K-ATPas beta-1-subenheten (ATP1B1; 182330) och plasmamembranuttryck av MLC1 krävdes för montering av Na, K-ATPas-komplexet. TRPV4 krävdes för kalciuminflöde och AQP4 rekryterades till komplexet efter hyposmotisk stress.

generna som kodar för Murin caveolin – 1 och -2 är colocalized inom A2-regionen av muskromosom 6 (Engelman et al., 1998). Av fisk, Engelman et al. (1998) mappade CAV1 och CAV2 till kromosom 7q31.1-q31.2. (CA)n mikrosatellit-repetitionsmarköranalys av CAV-genomiska kloner indikerade att de innehåller markören D7S522, belägen vid 7q31.1. Således, Engelman et al. (1998, 1998) visade att de 2 mänskliga generna kartlägger i en region av konserverad synteny med murina 6-A2. Den mänskliga CAV3-genen kartlägger till 3p25, motsvarande musregionen 6-E1.

medfödd generaliserad Lipodystrofi, typ 3

i en 20-årig kvinna, född av konsanguineous brasilianska föräldrar, med medfödd generaliserad lipodystrofi typ 3 (CGL3; 612526) utan mutation i generna som kodar för antingen seipin (606158) eller AGPAT2 (603100), Kim et al. (2008) identifierade en homozygot för tidig avslutningsmutation i CAV1 (601047.0001). Mutationen påverkade både alfa-och beta CAV1-isoformerna och ablaterade CAV1-uttryck i hudfibroblaster. Kim et al. (2008) valde CAV1 som kandidatgen på grund av dess engagemang i insulinsignalering och lipidhomeostas. CAV1 är en viktig strukturell komponent i plasmamembran caveolae, och Cav1-bristande möss uppvisar progressiv förlust av fettvävnad och insulinresistens. CAV1-mutationer hittades inte hos ytterligare 3 patienter med sjukdomen som inte hade seipin-eller AGPAT2-mutationer.

Familjär partiell Lipodystrofi, typ 7

hos en far och dotter med Familjär partiell Lipodystrofi typ 7 (FPLD7; 606721), Cao et al. (2008) identifierade en heterozygot trunkerande mutation i CAV1-genen (601047.0004). Inga kodande sekvensmutationer hittades i 4 andra lipodystrofiassocierade gener. CAV1-genen valdes för studier eftersom musmodeller som saknar Cav1 visar några liknande egenskaper (Razani et al., 2002). Den allvarligare neurologiska fenotypen i dottern föreslog att andra faktorer, antingen genetiska eller icke-genetiska, kan modulera fenotypens svårighetsgrad. En orelaterad patient med partiell Lipodystrofi utan okulära eller neurologiska fynd hade en heterozygot-88delc-mutation i den 5-primära oöversatta regionen av CAV1-genen, med en potentiell effekt på läsramen. De 2 probanderna fastställdes från en kohort av 60 patienter med partiell Lipodystrofi som screenades för CAV1-mutationer.

hos 2 orelaterade patienter med FPLD7, Garg et al. (2015) identifierade de novo heterozygota trunkerande mutationer i CAV1-genen (Q142X; 601047.0005 och F160X; 601047.0006). Patientfibroblaster visade signifikant minskat uttryck av CAV1 jämfört med kontroller, men det fanns inga skillnader i antal eller morfologi för caveolae jämfört med kontroller.

primär lunghypertension 3

hos drabbade medlemmar i en 3-generationsfamilj med autosomal dominant primär lunghypertension-3 (PPH3; 615343), Austin et al. (2012) identifierade en heterozygot trunkerande mutation i CAV1-genen (601047.0002). Mutationen, som identifierades genom hel-exome-sekvensering och bekräftades genom Sanger-sekvensering, segregerad med störningen i familjen och hittades inte i flera stora exome-kontrolldatabaser eller 1000 etniskt matchade kontroller. Flera opåverkade familjemedlemmar bar också mutationen, vilket indikerar ofullständig penetrering. Åldern vid diagnos varierade från 4 till 67 år, och senare generationer visade tidigare uppkomsten av sjukdomen. CAV1-proteinnivåerna minskade i patientfibroblaster jämfört med kontroller. Sekvensering av denna gen hos 260 ytterligare patienter med sjukdomen identifierade en de novo-trunkerande mutation (601047.0003) hos 1 patient med början i spädbarn, vilket tyder på att det är en sällsynt orsak till PPH. Patientens lungvävnad visade minskat CAV1-uttryck. Austin et al. (2012) föreslog att båda mutationerna kan störa förankring av caveolae till plasmamembranet. Cav1 knockout-möss utvecklar lunghypertension (Drab et al., 2001; Zhao et al., 2002; Zhao et al., 2009), som stöder patogeniciteten hos de varianter som identifierats av Austin et al. (2012). Resultaten lyfte fram vikten av caveolae i homeostas av lungvaskulatur.

föreningar i väntan på bekräftelse

i en 3-årig kvinna med neonatal progeroid utseende, lipodystrofi, lunghypertension, cutis marmorata, matningssvårigheter och misslyckande att trivas, Schrauwen et al. (2015) identifierade heterozygota mutationer i generna CAV1, AGPAT2 och LPIN1 (605518), som alla spelar en viktig roll i triacylglycerolbiosyntes i fettvävnad.

genom riktad störning av caveolin-1, Drab et al. (2001) genererade möss som saknade caveolae. Frånvaron av denna organell försämrade kväveoxid och kalciumsignalering i ett kardiovaskulärt system, vilket orsakade avvikelser i endotelberoende avslappning, kontraktilitet och underhåll av MyoGen ton. Dessutom visade lungorna hos knockout-möss förtjockning av alveolär septa orsakad av okontrollerad endotelcellsproliferation och fibros, vilket resulterade i allvarliga fysiska begränsningar i caveolin-1-störda möss. Således, Drab et al. (2001) drog slutsatsen att caveolin-1 och caveolae spelar en grundläggande roll för att organisera flera signalvägar i cellen.

genom homolog rekombination, Razani et al. (2001) skapade Cav1-null-möss som var livskraftiga och bördiga. I vävnader och odlade embryonala fibroblaster från Cav1-null-mössen observerade de en brist på caveolae-bildning, nedbrytning och omfördelning av Cav2, defekter i endocytos av albumin (en caveolär ligand) och en hyperproliferativ fenotyp. I lungendotelceller observerade författarna förtjockad alveolär septa och hypercellularitet och en ökning av antalet vaskulära endotelväxtfaktorreceptorer (191306)-positiva endotelceller. Cav1-null-möss visade träningsintolerans jämfört med vildtyp kullkamrater i ett simningstest. Genom att mäta det fysiologiska svaret hos aorta ringar till olika stimuli, Razani et al. (2001) bestämde att Cav1-bristande möss visade onormal vasokonstriktion och vasorelaxationssvar. De observerade att eNOS (NOS3; 163729) aktiviteten uppreglerades hos Cav1-null-djur, och denna aktivitet kunde avtrubbas av en specifik NOS-hämmare. Razani et al. (2001) drog slutsatsen att Cav1-uttryck krävs för att stabilisera Cav2-proteinprodukten, för att förmedla den caveolära endocytosen hos specifika ligander, för att negativt reglera proliferationen av vissa celltyper och för att ge tonisk hämning av eNOS-aktivitet i endotelceller.

Razani et al. (2002) fann att äldre Cav1-null-möss hade lägre kroppsvikt och var resistenta mot dietinducerad fetma jämfört med vildtyp. Adipocyter från Cav1-null möss saknade caveolae membran. Tidigt påverkade en brist på Cav1 selektivt endast den kvinnliga bröstkörtelfettkudden och resulterade i en nästan fullständig ablation av det hypodermala fettlagret. Med ålder var det en systemisk dekompensation i lipidackumulering, vilket resulterade i mindre fettkuddar, minskad adipocytcelldiameter och dåligt differentierad/hypercellulär vit fettparenkym. Laboratoriestudier visade att Cav1-null-möss hade kraftigt förhöjda triglycerid-och fria fettsyranivåer, även om insulin -, glukos-och kolesterolnivåerna var normala. Den magra kroppsfenotypen och metaboliska defekter som observerades hos dessa möss föreslog en roll för CAV1 i systemisk lipidhomeostas in vivo.

för att undersöka in vivo-betydelsen av caveoliner hos däggdjur, Zhao et al. (2002) genererade möss som var bristfälliga i Cav1-genen och visade att i sin frånvaro observerades inga caveolae-strukturer i flera icke-muskelcelltyper. Även om de homozygota-nollmössen var livskraftiga identifierade histologisk undersökning och ekokardiografi ett spektrum av egenskaper hos dilaterad kardiomyopati i den vänstra ventrikulära kammaren i de Cav1-bristfälliga hjärtan, inklusive en förstorad kammardiameter, tunn bakre vägg och minskad kontraktilitet. Dessa djur hade också märkt höger ventrikulär hypertrofi, vilket tyder på en kronisk ökning av lungartärtrycket. Direkt mätning av lungartärtryck och histologisk analys avslöjade att homozygota-nollmöss uppvisade lunghypertension, vilket kan ha bidragit till höger ventrikelhypertrofi. Dessutom ledde förlusten av Cav1 till en dramatisk ökning av systemiska kväveoxidnivåer. Zhao et al. (2002) tillhandahöll in vivo bevis för att caveolin-1 är avgörande för kontrollen av systemiska kväveoxidnivåer och normal hjärt-lungfunktion.

Zhao et al. (2009) visade att pulmonell vaskulär ombyggnad och lunghypertension hos Cav1 -/- möss berodde på förhöjd Nos3-aktivitet. Behandling av Cav1 – / – möss med antingen en superoxidavskiljare eller en NOS-hämmare reverserade fenotypen. I Cav1 – / – möss resulterade nos3-aktivering i nedsatt Pkg (PRKG1; 176894) aktivitet genom tyrosinnitrering och överuttryck av Pkg motverkade lunghypertoni hos Cav1 -/- möss. Undersökning av lungvävnad från patienter med pulmonell arteriell hypertoni avslöjade förhöjd NOS3-aktivitet, minskat CAV1-uttryck och ökad tyrosinnitrering av PKG med samtidig kompensationshöjning i PKG-uttryck, rekapitulering av observationerna hos möss.

under vaskulär skada leder proliferation och migration av glatta muskelceller till neointima-bildning, som hämmas av kolmonoxid (CO), en biprodukt av heme-oxygenas-1 (HMOX1; 141250) aktivitet. Kim et al. (2005) fann att hämning av intimal hyperplasi av CO i en råttkärlskademodell involverade förbättrat uttryck av Cav1 i vaskulär glatt muskel via en signalkaskad som involverade cGMP och p38 MAPK (MAPK14; 600289). CO misslyckades med att hämma cellulär proliferation i frånvaro av Cav1-uttryck.

Yu et al. (2006) fann att ligering av den vänstra yttre halspulsådern i 14 dagar för att sänka blodflödet minskade lumendiametern hos halspulsåder från vildtypsmöss. I Cav1-null-möss minskade blodflödet inte lumendiametern, men paradoxalt nog ökade väggtjockleken och cellulär proliferation. I isolerade trycksatta halspulsåder reducerades flödesmedierad utvidgning markant i Cav1-null-artärer jämfört med de hos vildtypsmöss. Denna försämring som svar på flöde räddades genom att rekonstituera Cav1 i endotelet. Yu et al. (2006) drog slutsatsen att endotel Cav1 och caveolae är nödvändiga för både snabb och långvarig mekanotransduktion i intakta blodkärl.

Fernandez et al. (2006) fann att Cav1-null-möss uppvisade nedsatt leverregenerering och låg överlevnad efter partiell hepatektomi. Hepatocyter visade dramatiskt minskad lipiddroppackumulering och gick inte vidare genom celldelningscykeln. Behandling av Cav1-null-möss med glukos, som är ett dominerande energisubstrat jämfört med lipider, ökade drastiskt överlevnaden och återupprättade utvecklingen av cellcykeln. Således, Fernandez et al. (2006) drog slutsatsen att caveolin-1 spelar en avgörande roll i mekanismerna som samordnar lipidmetabolism med det proliferativa svaret som förekommer i levern efter cellskada.