TEXT

ett taltecken (#) används med denna post eftersom sprött hornhinnesyndrom-1 (BCS1) orsakas av homozygot mutation i znf469-genen (612078) på kromosom 16q24.

sprött hornhinnasyndrom (BCS) kännetecknas av blå sclerae, hornhinnebrott efter mindre trauma, keratokonus eller keratoglobus, hyperelasticitet i huden och hypermobilitet i lederna (Al-Hussain et al., 2004). Det klassificeras som en form av Ehlers-Danlos syndrom (Malfait et al., 2017).

genetisk heterogenitet av sprött Hornhinnasyndrom

sprött hornhinnasyndrom-2 (BCS2; 614170) orsakas av mutation i PRDM5-genen (614161) på kromosom 4q27.

den kyphoskoliotiska typen av Ehlers-Danlos syndrom (EDS VI; 225400) separerades samtidigt i EDS VIA (med lysylhydroxylasbrist) och EDS VIB (med normal lysylhydroxylasaktivitet). Beteckningen EDS VIB ansågs sedan inkludera det spröda hornhinnans syndrom. En annan enhet som tidigare kallades EDS VIB är nu känd som musculocontractural typ av EDS (601776), orsakad av mutation i chst14-genen (608429).

Bertelsen (1968) beskrev en syster och bror, född av kusinföräldrar, med blå sclerae och spröda hornhinnor. Systern noterades ha blå sclerae vid födseln, och vid ålder 2 år, hon presenterade med en brusten höger hornhinna efter en mindre fall. Reparationen misslyckades och ögat var enukleerat. Ett år senare presenterade hon bristning av vänster hornhinna, igen efter lätt indirekt trauma. Såret stängdes framgångsrikt över tiden, men ögat blev senare amaurotiskt, förmodligen på grund av retinalavlossning; dessutom var hornhinnans diameter på detta öga betydligt större än normalt (14 mm). Hennes yngre bror noterades också ha extremt blå sclerae, och okulär undersökning vid 1 månaders ålder visade hornhinnediametrar på 11 mm, djupare än normal främre kammare och 10-diopter myopi. Vid 1 års ålder var hornhinnans diametrar 12 mm med normal krökning, och slitslampa undersökning under anestesi visade en mycket tunn hornhinna som var ungefär en tredjedel av normal tjocklek, med en djupare än normal främre kammare. Fundi var normala, och det fanns inga tecken på utgrävda skivor. Han hade lidit en fraktur av den distala humerus vid födseln, men röntgenundersökning visade normal bentäthet, och inga ytterligare frakturer inträffade. Mikroskopisk undersökning av systerns enukleerade öga visade att hornhinnans gallring var lokaliserad till Bowman-membranet och substantia propria, som Bertelsen (1968) noterade är av mesodermalt ursprung som sclera; tjockleken på Descemet-membranet och endotelet påverkades inte. Tunnning av hornhinnan och sclera berodde delvis på ett reducerat antal lameller och delvis till en minskning av tjockleken hos enskilda lameller, som också innehöll en överdriven mängd retikulära fibrer. Hornhinnepitelet hade ett normalt antal cellskikt. Bertelsen (1968) drog slutsatsen att denna fenotyp representerade mesodermal dysgenes. Föräldrarna, 2 systrar och en bror hade normala ögon utan myopi. De drabbade sib: erna uppvisade inga tecken på Marfans syndrom (se 154700) eller Ehlers-Danlos syndrom, och det fanns ingen familjehistoria av benbräcklighet.

Stein et al. (1968) rapporterade sprött hornhinna associerat med blå sclera hos 2 tunisiska judiska bröder med konsanguineous föräldrar, vilket indikerar autosomalt recessivt arv. Hyams et al. (1969) rapporterade en drabbad Tunisisk judisk pojke som kan ha varit relaterad till patienterna i Stein et al. (1968) eftersom ’ de två familjerna kommer från samma stad i Tunisien.’Badtke (1941) rapporterade 2 systrar, födda av blodsförvanter föräldrar, med blå sclerae och keratokonus från Sydtyrolen. Tucker (1959) rapporterade störningen hos en bror och syster med kusinföräldrar, och Arkin (1964) beskrev en drabbad 17-årig pojke. Funktionerna inkluderade blue sclerae; stor, grumlig, tunn, utbuktande hornhinna, noterad från tidigt i livet och efterliknar buftalmos men åtföljs av normalt intraokulärt tryck; bräcklighet i hornhinnan med upprepad bristning; tandavvikelser något som osteogenesis imperfecta; onormal benägenhet för benbrott; långa, smala, hyperextensibla fingrar; och bråck. De tunisiska fallen av Stein et al. (1968) och Hyams et al. (1969) hade rött hår, ett tillräckligt ovanligt fynd i denna grupp för att föreslå författarna att det var en del av syndromet. I keratoglobus är gallringen av hornhinnan generaliserad eller i periferin, medan den i keratokonus huvudsakligen är central.

Greenfield et al. (1973) rapporterade 2 drabbade sibs med första kusinföräldrar.

Judisch et al. (1976) studerade 2 bröder med fragilitas oculi och andra avvikelser och fann normal lysylhydroxylasaktivitet, vilket skilde störningen från EDS VIA. Cadle et al. (1985) studerade 3 systrar med EDS VI-fenotyp men normalt lysylhydroxylas och den ytterligare egenskapen hos makrocefali. Vid granskning drogs slutsatsen att 2 sibs rapporterade av Judisch et al. (1976) hade också makrocefali och Cadle et al. (1985) föreslog att makrocefali och EDS vi-fenotyp var en recessiv enhet.

Ticho et al. (1980) beskrev en bror och syster, i åldern 16 och 8 år, med rött hår, blå sclera, enhetlig keratoglobusoch extremt tunn hornhinna med flera leucomata från tidigare spontana perforeringar. Inga systemiska manifestationer hittades och blodundersökningar var normala. Deras 3 sibs och deras föräldrar, första kusiner av Tunisiskt judiskt ursprung, hade mörkt hår och ingen abnormitet i ögonen.

Zlotogora et al. (1990) identifierade 2 grupper av patienter med det spröda hornhinnans syndrom. Den första gruppen, bestående av 5 familjer av Tunisiskt judiskt ursprung, kännetecknades av rött hår hos alla drabbade individer. I den andra gruppen visade 9 familjer från olika etniska ursprung en normal fördelning av hårfärg hos de drabbade personerna. Zlotogora et al. (1990) föreslog att platsen för genen kan vara nära kopplad till platsen för en gen som är ansvarig för hårfärg, med koppling obalans i tunisiska judar.

Royce et al. (1990) beskrev sprött hornhinna och blå sclerae i samband med rött hår i den 4-åriga dottern till friska, blodsförvanter syriska föräldrar. Andra funktioner inkluderade gemensam hyperextensibilitet, mjuk hud och dysplastiska auriklar med ovanligt mjukt brosk. Elektronmikroskopi visade dramatiska ultrastrukturella förändringar i dermis: fördelade över hela dess tjocklek var 20-60 mikron breda ’hål’ eller fiberfria utrymmen fyllda med amorft material.

Al-Hussain et al. (2004) beskrev 23 patienter med sprött hornhinnasyndrom från 13 familjer i Mellanöstern (9 från Saudiarabien, 2 från Syrien, 1 från Jordanien och 1 från Jemen). Totalt 28 händelser av hornhinnebrott noterades hos 17 patienter; 9 av dessa patienter hade bilaterala brott. Vid 4 års ålder hade 50% av patienterna upplevt hornhinnebrott. Blå sclerae var närvarande hos alla 22 undersökta patienter och 20 patienter hade gemensam slapphet. De flesta patienter hade också hudhyperelasticitet utan överdriven bräcklighet. Alla 19 patienter som undersöktes biokemiskt visade normal lysylhydroxylasaktivitet.

Christensen et al. (2010) återställde en bror och syster med sprött hornhinnasyndrom som ursprungligen rapporterades av Bertelsen (1968) som att ha ’dysgenesis mesodermalis corneae et sclerae.’Båda sibs, född till första kusin norska föräldrar, hade markant blå sclerae och tunn hornhinna. I flickan inträffade brist på hornhinnan i båda ögonen efter lätt indirekt trauma. Megalocornea, djupa främre kamrar och svår myopi var närvarande. Christensen et al. (2010) undersökte 8 medlemmar i 3 generationer av familjen. Vid 42 respektive 48 års ålder var båda drabbade individerna blinda på grund av retinalavlossning och sekundär glaukom. De hade extremt tunna och utbuktande hornhinnor, sammetslen hud, kastanjfärgat hår, skolios, minskad benmineraldensitet (BMD), tandavvikelser, hörselnedsättning och mindre hjärtfel. Christensen et al. (2010) drog slutsatsen att BCS är en störning som påverkar en mängd olika bindväv. Författarna noterade att minskad BMD och atypisk tandkronmorfologi inte tidigare hade rapporterats i denna sjukdom. Sibsna, som var de enda medlemmarna i familjen som hade rött hår, befanns vara homozygota för den vanliga röda hårvarianten R151C i MC1R-genen (155555.0004). Christensen et al. (2010) föreslog att föreningen med rött hår hos vissa individer med BCS sannolikt kommer att ske av en slump.

Khan et al. (2010) rapporterade en konsanguineous Syrisk familj där 2 sibs hade sprött hornhinnsyndrom och 1 sib hade endast blå sclerae. Den äldre drabbade sib var en 13-årig pojke som hade blå sclerae noterat vid födseln och drabbades av bilateral hornhinnebrott vid 2 års ålder på grund av mindre trauma, med flera hornhinneoperationer som resulterade i phthisis. Undersökning avslöjade bilaterala phthisical ögon med blå sclerae. Hans hud var tunn och sammetslen med framträdande subkutana vener och spridda små ärr på alla extremiteter, men det fanns ingen onormal elasticitet eller gemensam hypermobilitet. Han hade också en något välvd gom, bilateral valgusfot och hallux valgus och normal bentäthet. Hans 8-åriga syster hade blå sclerae och keratoglobus; slitslampaundersökning avslöjade tunna hornhinnor och hornhinnesvamp i vänstra ögat på grund av en tidigare descemet-membranavlossning. Hon hade tunn sammetslen hud med framträdande subkutana vener men ingen onormal elasticitet eller ärrbildning, och hon hade betydande gemensam hypermobilitet. Dessutom visade hon frontal bossing, välvd gom, pectus carinatum, lumbar lordos och bilaterala talipes valgus; radiografi bekräftade oregelbunden calvaria, överdriven lumbar lordos och bilaterala talipes valgus, med normala bendensiteter. En 4-årig syster hade blå sclerae noterad vid födseln, men okulär undersökning var normal och fysisk undersökning var obekväm.

eftersom alla utom 1 av de rapporterade tunisiska judiska patienterna med sprött hornhinnasyndrom hade rött hår, Abu et al. (2006) genotypade 4 sådana drabbade individer från 3 familjer, inklusive 2 sibs rapporterade av Ticho et al. (1980), med markörer belägna nära melanokortin-1-receptorn (MC1R; 155555), en viktig gen som är ansvarig för rött hår. Alla 4 patienter hade en vanlig haplotyp i homozygot tillstånd för 16q24 markörer; samma haplotyp hittades inte hos någon av 52 kontrollpersoner (p mindre än 0,00001). BCS-lokusen kartlades således till ett 4,7 Mb-intervall mellan markörerna D16S3423 och D16S3425. I 1 rapporterade Tunisisk Judisk patient med mörkt hår, Abu et al. (2006) identifierade samma förfäderkromosom; emellertid identifierade de också en partiell kromosom 16 uniparental disomi, som definierade en telomergräns som utesluter MC1R från kopplingsintervallet och stod för patientens brist på rött hår.

i en mycket inavlad palestinsk familj med sprött hornhinnasyndrom där koppling till EDS VI-locus på kromosom 1p36.22 hade uteslutits, Abu et al. (2008) analyserade markörer på kromosom 16q24 och erhöll en maximal lod-poäng på 4,01 vid D16S3420. Haplotypanalys av en opåverkad familjemedlem indikerade att den orsakande genen måste lokaliseras telomer till D16S3422 och kombineras med data från de tunisiska judiska patienterna som tidigare studerats av Abu et al. (2006) minskade sjukdomsgenlokusen till 2,8 Mb mellan D16S3422 och D16S3425.

det spröda hornhinnans syndrom är en autosomal recessiv störning (Abu et al., 2008).

Abu et al. (2008) analyserade kandidatgenen ZNF469 i 4 tunisiska judiska familjer, varav en var familjen som ursprungligen rapporterades av Ticho et al. (1980) och 1 palestinsk familj med sprött hornhinnasyndrom-1 och identifierade homozygositet för 2 olika 1-bp-raderingar (612078.0001 respektive 612078.0002) som inte hittades i etniskt matchade kontroller.

i en bror och syster med sprött hornhinnasyndrom som ursprungligen rapporterades av Bertelsen (1968), Christensen et al. (2010) identifierade en homozygot mutation i znf469-genen som påverkade den fjärde av 5 zinkfingerdomäner (612078.0003).

i drabbade sibs från en konsanguineous Syrisk Familj med sprött hornhinnsyndrom (BCS1), Khan et al. (2010) identifierade homozygositet för en nonsensmutation i znf469-genen (612078.0004).

Burkitt Wright et al. (2011) noterade att det fenotypiska spektrumet hos BCS-patienter med mutationer i antingen znf469-eller PRDM5-generna (614161) är extremt lika om de inte är identiska (se BCS2, 614170), vilket tyder på att 2-generna verkar inom samma utvecklingsväg. Kvantitativ PCR av mutanta fibroblaster från bcs1-och bcs2-patienter visade att mutation i antingen ZNF469 eller PRDM5 orsakar signifikant nedreglering av gener som kodar för molekyler involverade i extracellulär matrisutveckling och underhåll jämfört med kontroller.

Walker et al. (2004) undersökte odlade fibroblaster från 4 patienter med kliniska egenskaper som liknar EDS VI men som hade normala nivåer av lysylhydroxylas-1 (LH1; PLOD1; 153454). Även om normala nivåer av LH1 mRNA observerades hos alla 4 patienter, hos 2 patienter minskade nivåerna av LH2 (PLOD2; 601865) mRNA med mer 50%, och en liknande minskning observerades hos LH3 (PLOD3; 603066) mRNA hos de andra 2 patienterna. Ett tydligt mönster av kollagenöverbindningar, som indikerar minskad lysylhydroxylering, kunde identifieras hos EDS VIA patienter, men det fanns ingen tydlig korrelation mellan kollagenöverbindningsmönster och förändringar i de enskilda lysylhydroxylas-mRNA hos EDS VIB-patienter. En abnormitet av tenascin-X (600985) uteslöts hos dessa patienter. Denna studie föreslog att grunden för EDS VIB är genetiskt heterogen, och att alternativa vägar utöver lysinhydroxylering av kollagen kan påverkas.