TEXT

makrofag inflammatoriskt protein-1 är en så kallad monokin som är involverad i det akuta inflammatoriska tillståndet vid rekrytering och aktivering av polymorfonukleära leukocyter (Wolpe et al., 1988). Sherry et al. (1988) demonstrerade 2 proteinkomponenter av MIP1, kallade av dem alfa och beta.

enligt översynen av Wolpe och Cerami (1989), cDNA för MIP1A (MIP-1-alfa) och MIP1B (MIP-1-beta; 182284) är 57% identiska och de förutsagda peptidsekvenserna är 60% identiska över hela sin längd. CDNA för MIP1A förutspår en mogen peptid av 69 aminosyror med en molekylmassa av 7 889 Dalton. CDNA för MIP1B förutsäger en mogen peptid av 69 aminosyror med en molekylmassa av 7,832 Dalton; närvaron av en potentiell n-glykosyleringsplats (asn-pro-ser) vid position 53 kan redogöra för den större uppenbara storleken på MIP1B-proteinet med SDS-PAGE. MIP1A är också känd som LD78.

mitogen stimulering av vilande T-celler resulterar i de novo transkription av ett stort antal gener inklusive de som kodar regulatoriska molekyler såsom lymfokiner. Irving et al. (1990) bestämde den genomiska organisationen av generna för 2-inducerade lymfokiner som verkar vara de mänskliga homologerna av de murina makrofaginflammatoriska proteinerna, Mip-1-alfa och-beta, som de kallade 464.1 respektive 744.1. De 2 generna delade 55% aminosyrahomologi och demonstrerade parallell reglering av inducerat uttryck i T-celler. Irving et al. (1990) fann dessutom att generna är nära kopplade i det mänskliga genomet, åtskilda av 14 kb, och är organiserade på ett head-to-head-sätt. Nära koppling indikerades också av konstaterandet av obalans i kopplingen i populationsstudier. Irving et al. (1990) tilldelade Mip-1-alfa och-beta till 17q11-q21 genom studie av somatiska cellhybrider och genom in situ hybridisering.

Hirashima et al. (1992) kartlade 3 LD78-generna, inklusive LD78-Alfa, till kromosom 17q21.1-q21.3 Genom in situ hybridisering och somatisk cellhybridanalys.

Modi et al. (2006) uppgav att CCL18 (603757), CCL3 och CCL4 (182284) ligger i ett 47 kb-intervall på 17q12. genom analys av somatiska cellhybrider och rekombinanta inavlade stammar, Wilson et al. (1990) mappade musen Mip1a och Mip1b gener till ett kluster på kromosom 11.

den humana genen identifierades som en tidig G0 / G1-omkopplargen i odlade mononukleära blodceller och namngavs G0S19 (Blum et al., 1990). Blum et al. (1990) och Nakao et al. (1990) erhöll bevis för förekomsten av minst 3 olika LD78-liknande gener i det mänskliga genomet.

Cocchi et al. (1995) identifierade RANTES (187011), MIP-1-alfa och MIP-1-beta som de viktigaste HIV-undertryckande faktorerna som produceras av CD8-positiva T-celler.

använda mikroarrayanalys av genuttryckssignaturer, Lossos et al. (2004) studerade förutsägelse av prognos i diffust stort B-celllymfom. I en univariat analys rankades gener utifrån deras förmåga att förutsäga överlevnad; de starkaste prediktorerna för längre total överlevnad var LMO2 (180385), BCL6 (109565) och FN1 (135600) och de starkaste prediktorerna för kortare total överlevnad var CCND2 (123833), SCYA3 och BCL2 (151430). Lossos et al. (2004) utvecklade en multivariat modell som baserades på uttrycket av dessa 6 gener och validerade modellen i 2 oberoende mikroarraydataset. Modellen var oberoende av det internationella prognostiska indexet och lade till dess prediktiva kraft.

i sjuka mus och mänskliga artärer, Zhao et al. (2004) visade att 5-lipoxygenas (5-LO; 152390) – positiva makrofager lokaliseras till områden med neoangiogenes och att dessa celler utgör en huvudkomponent i aortaaneurysmer inducerade av en aterogen diet innehållande cholat i Apoe (107741) -/- möss. 5-lo-brist dämpade markant bildandet av dessa aneurysmer och associerades med reducerad matrismetalloproteinas-2 (MMP2; 120360) aktivitet och minskad plasma CCL3, men påverkade endast minimalt bildandet av lipidrika lesioner. Leukotrien LTD4 stimulerade starkt uttrycket av CCL3 i makrofager och CXCL2 (139110) i endotelceller. Zhao et al. (2004) drog slutsatsen att 5-LO-vägen är kopplad till hyperlipidemi-beroende inflammation i artärväggen och till patogenesen av aortaaneurysmer genom en potentiell kemokinförmedlare.

Mueller och Strange (2004) presenterade bevis för att aktivering av CCR5 (601373) av CCL3 direkt och oberoende aktiverar en g-proteinsignalväg genom GNAI2 (139360) och en tyrosinfosforyleringssignalväg genom JAK2 (147796). Schistosoma-arter (se 181460) är helminthparasiter som är skickliga på att manipulera värdimmunsystemet för att tillåta tolerans för kroniska maskinfektioner utan öppen sjuklighet. Denna modulering av immunitet genom schistosomer förhindrar en rad immunmedierade sjukdomar, inklusive allergier och autoimmunitet. Smith et al. (2005) identifierade en molekyl producerad av Schistosoma ägg, benämnt S. mansoni chemokine-binding protein (smCKBP), som bundet flera kemokiner, inklusive CCL3. SmCKBP blockerade interaktionen mellan dessa kemokiner och deras receptorer och hämmade därmed induktion av inflammation. Smith et al. (2005) föreslog att eftersom smCKBP inte är relaterat till värdproteiner kan det ha potential som ett antiinflammatoriskt medel.

Dong et al. (2016) rapporterade att ptpn11 (176876) aktiverande mutationer i musens benmärgs mikromiljö främjade utvecklingen och progressionen av myeloproliferativ neoplasma (MPN) genom djupa skadliga effekter på hematopoietiska stamceller. Ptpn11-mutationer i mesenkymala stamceller/stamceller och osteoprogenatorer, men inte i differentierade osteoblaster eller endotelceller, orsakade överdriven produktion av CC-kemokin CCL3, som rekryterade monocyter till det område där hematopoietiska stamceller också bodde. Följaktligen hyperaktiverades hematopoietiska stamceller av interleukin-1-beta (IL1B; 147720) och eventuellt andra proinflammatoriska cytokiner producerade av monocyter, vilket ledde till förvärrad MPN och till donatorcell-härledd MPN efter stamcellstransplantation. Anmärkningsvärt reverserade administrering av CCL3-receptorantagonister effektivt MPN-utveckling inducerad av ptpn11-muterad benmärgsmikromiljö. Dong et al. (2016) drog slutsatsen att deras studie avslöjade det kritiska bidraget från ptpn11-mutationer i benmärgs mikromiljö till leukemogenes och identifierade CCL3 som ett potentiellt terapeutiskt mål för att kontrollera leukemisk progression i Noonans syndrom (163950) och för att förbättra stamcellstransplantationsterapi i Noonans syndromassocierade leukemier.

CCL3, CCL4 (182284) och CCL18 (603757), som ligger inom 40 kb av varandra, kodar för potenta kemoattraktanter som produceras av makrofager, naturliga mördarceller, fibroblaster, massceller, CD4+ T-celler och CD8+ T-celler. CCL3 och CCL4 är naturliga ligander för HIV – 1 coreceptor CCR5 och aktiverar och förbättrar också cytotoxiciteten hos naturliga mördarceller. Modi et al. (2006) genotyp genomiskt DNA från mer än 3000 deltagare inskrivna i 5 USA-baserade Naturhistoriska kohorter med AIDS för 21 SNP i ett 47 kb-intervall på 17q12 innehållande dessa 3 gener. Två signifikanta föreningar rapporterades som replikerade en tidigare studie. Först bland de afroamerikanska medlemmarna i kohorten av injektionsmissbrukare var frekvenser av 3 korrelerade SNP i CCL3 signifikant förhöjda bland mycket utsatta, ihållande HIV-1-oinfekterade individer jämfört med HIV-1-infekterade serokonverterare (P = 0,02-0,03). För det andra var 7 starkt korrelerade SNP som spänner över 36 kb och innehåller alla 3 gener signifikant associerade med snabbare sjukdomsprogression bland amerikanska europeer. Dessa resultat upprepade vikten av kemokingenvariation i HIV-1/AIDS-patogenes och betonade att lokaliserad kopplingsskillnad gör det svårt att identifiera kausala mutationer.

Cook et al. (1995) undersökte den biologiska rollen av MIP-1-alfa genom att generera möss homozygot för en knockout av genen. De fann att homozygoter var resistenta mot Coxsackievirusinducerad myokardit som ses hos infekterade vildtypsmöss. Påverkan av virusinfekterade homozygota MIP-1-alfa-möss hade minskat pneumonit och fördröjd clearance av viruset jämfört med infekterade vildtypsmöss. De homozygota bristande mössen hade inga uppenbara hematopoietiska avvikelser. Resultaten visade att MIP-1-alfa är en viktig mediator för virusinducerad inflammation in vivo.

Miyazaki et al. (2005) visade att IgE-medierade omedelbara överkänslighetsreaktioner i konjunktiva kräver flera signaler. De fann att omedelbar överkänslighet och degranulering av mastceller hämmades hos möss som saknade Mip1a, som hade normalt antal vävnadsmastceller och ingen minskning av nivåerna av allergenspecifik IgE, och hos möss behandlade med anti-Mip1a. Miyazaki et al. (2005) drog slutsatsen att MIP1A är en viktig andra signal för mastcelldegranulering i konjunktiva och för akutfas sjukdom, eventuellt genom interaktion med CCR1 (601159), dess kemokinreceptor.