Augusti 20, 2019, av NCI-personal

en egenskap hos cancerceller som kan hjälpa dem att få och behålla fotfäste i kroppen är deras förmåga att undvika upptäckt och förstörelse av det mänskliga immunsystemet. Vissa tumörceller, till exempel, gör högre än normala mängder proteiner som kallas ”ät inte mig”-signaler, som finns på cellytan.

dessa” ät inte mig ” – proteiner är en typ av immunkontrollpunkt. De är” som osynliga kappor för cancer”, vilket förhindrar vita blodkroppar som kallas makrofager från att upptäcka, uppsluka och sluka tumörcellerna, förklarade Irving Weissman, MD, från Stanford University School of Medicine.i en ny studie har Dr Weissman och hans kollegor upptäckt att ett protein som heter CD24 är en ny” ät inte mig ” – signal som de tror är ett potentiellt mål för cancerimmunterapi.

lagets resultat tyder på att äggstockscancer och trippelnegativ bröstcancer, som båda är notoriskt svåra att behandla, är bland de cancerformer som kan riktas genom att blockera CD24, säger Amira Barkal, en MD, Ph.D. student vid Stanford och ledande forskare på den nya studien, som publicerades 31 juli i Nature.

ytterligare arbete behövs för att bättre förstå CD24S roll i mänskliga tumörer och utveckla läkemedel som kan blockera dess aktivitet, säger Susan McCarthy, Ph.D., av NCI: s Division of Cancer Biology. Men studien ”ger verkliga möjligheter” att inriktning på CD24 kan hjälpa en patients immunsystem att agera starkare mot vissa cancerformer, inklusive äggstockscancer och trippelnegativ bröstcancer, för vilken immunterapi hittills har visat begränsad effekt, sa Dr.McCarthy.

de flesta typer av immunterapi som redan används riktar sig till vita blodkroppar som kallas T-celler, som är viktiga komponenter i kroppens andra försvarslinje, känd som adaptiv immunitet. Däremot är makrofager, vars verkan CD24 undertrycker, en del av det medfödda immunsystemet—kroppens första försvarslinje mot infektioner och onormala celler.de nya resultaten, Dr McCarthy sa, är en påminnelse om att makrofager, och inte bara T-celler, kan eliminera cancerceller.

söker efter nya ”Ät inte mig” – signaler

det vanliga syftet med ”ät inte mig” – signaler är att hålla makrofager från att attackera normala celler i kroppen. Under det senaste decenniet, Dr. Weissmans laboratorium har identifierat tre andra” ät inte mig ” – proteiner, PD-L1, CD47 och B2M, som cancerceller använder för att undvika makrofager.

förutom att fungera som en” ät inte mig ” -signal till makrofager, binder PD-L1, som finns på vissa tumörceller, till PD-1-immunkontrollproteinet på T-celler för att sänka det adaptiva immunsvaret.

behandlingar som riktar sig mot PD-L1 på tumörceller används redan för att behandla vissa typer av cancer, och antikroppar som blockerar CD47 är i tidiga kliniska prövningar. (Dr. Weissman är medgrundare, regissör och konsult på ett företag som innehar licenser för CD47-baserade upptäckter.eftersom inte alla patienter med cancer som uttrycker CD47 svarar lika på CD47-blockerande antikroppar, misstänkte Barkal och andra i Dr Weissmans laboratorium att vissa tumörceller hade ytterligare, ännu okända ”Ät mig inte” proteiner.

för att söka efter nya” ät inte mig ” – proteiner utnyttjade laget det faktum att alla tre tidigare identifierade proteiner av denna typ producerar liknande typer av signaler inuti makrofager. Dessa signaler undertrycker makrofagernas förmåga att uppsluka celler, sade Dr.Weissman.

” vi började titta i en mängd olika mänskliga cancerformer för att se om det fanns ytterligare molekyler som använde samma typ av signalmekanism och var närvarande vid höga nivåer i olika tumörtyper. Och det är hur vi hem på CD24, ” Barkal sa. med hjälp av data från Cancer Genome Atlas-programmet och NCI: s målprogram fann Stanford-teamet att uttrycket av CD24-genen var högre i tumörer än i motsvarande normala vävnad. CD24-uttrycket höjdes mest dramatiskt i äggstockscancer. Det var också markant högre i trippelnegativ bröstcancer än i friska bröstceller eller i östrogen – och progesteronreceptorpositiva bröstcancer.i ytterligare experiment visade teamet att makrofager som infiltrerar tumörer interagerar med CD24 genom en receptor som kallas Siglec-10.

fallet för att blockera CD24

för att ta reda på om CD24 är ett nytt ”ät inte mig”-protein, använde forskarna ett genredigeringsverktyg för att ta bort genen som gör CD24-proteinet från en laboratorievuxen human bröstcancercellinje. De blandade sedan CD24-bristfälliga celler och normala bröstcancerceller med mänskliga makrofager i labbrätter.

”vi såg att celler som var bristfälliga i CD24 uppslukades och ätes eller rensades av makrofagerna mycket lättare än cancercellerna som hade CD24”, sa Barkal.

behandling av tumörceller som uttrycker CD24-inklusive de från patienter med metastatisk äggstockscancer eller trippelnegativ bröstcancer-med en antikropp som blockerar interaktionen mellan CD24 och dess receptor på makrofager, Siglec—10, ökade också makrofagernas förmåga att rensa tumörcellerna. Däremot hade den CD24-blockerande antikroppen ingen effekt på makrofagclearance av tumörceller som saknade CD24.

experiment i möss kopplade vidare CD24 till tumörtillväxt och visade att det kan stoppa makrofager från att attackera tumörceller. Dessutom, hos möss med redan etablerade tumörer, minskade behandling med fem doser av den CD24-blockerande antikroppen under 2 veckor tumörtillväxt jämfört med behandling med en icke-CD24-riktad (kontroll) antikropp.eftersom vissa tumörceller kan ha förhöjda nivåer av både CD24 och CD47 testade teamet också effekterna av kombinerad behandling med CD24 – och CD47-blockerande antikroppar på olika tumörcellstyper i laboratorieexperiment.resultaten tyder på att blockering av flera ”ät inte mig”-proteiner kan vara effektivare vid behandling av vissa cancerformer, avslutade forskargruppen och att CD24 är den dominerande ”ät inte mig” – signalen i andra cancerformer, inklusive äggstockscancer och trippelnegativ bröstcancer.

och eftersom CD24-nivåerna är markant högre i vissa tumörer än i motsvarande normala vävnad, sa Barkal, bör CD24-blockerande terapier kunna rikta och eliminera tumörceller utan att skada friska celler.

”denna studie är viktig eftersom vi redan hade indikationer från tidigare studier att om en tumörcell har flera” ät inte mig ” – proteiner, då måste du blockera flera proteiner och ta reda på vilka som är kritiska för varje cancertyp, säger Dr.McCarthy.

plottar en väg framåt

för att följa upp de nya resultaten, sade Barkal, ”vi kommer att behöva analysera fler primära tumörer från patienter för att räkna ut i vilken utsträckning CD24 är närvarande—och finns på förhöjda nivåer—i bröst, äggstockar och andra cancerformer.”

framtida arbete måste också avgöra om det finns ytterligare ”ät inte mig” – signaler som bör blockeras, sa Dr.Weissman. Att identifiera vilka som uttrycks i varje cancertyp, liksom hos olika patienter med samma tumörtyp, sade han, kan hjälpa till att förutsäga vilka patienter som kommer att svara på specifika terapier som blockerar dessa signaler, sa han.

på längre sikt hoppas laget att utveckla en CD24-blockerande antikropp som är säker för användning hos människor och börja testa den hos patienter, sa Barkal.

”vi vet fortfarande inte om CD24-blockaden kommer att vara effektiv på egen hand i vissa cancerformer eller om det kommer att behöva kombineras med andra immunterapier eller andra läkemedel mot cancer för att optimera effekten”, sa Barkal.dessutom varnade Dr Weissman, medan laget använde en specifik typ av mänsklig makrofag i sina laboratorieexperiment, är situationen hos patienter sannolikt mer komplicerad. Det mänskliga immunsystemet innehåller många makrofagundertyper, och enskilda humana tumörer kan innehålla mer än en av dessa, sa han.