Cerebral vasospasm efter subaraknoid blödning (SAH) är den ledande potentiellt behandlingsbara orsaken till sjuklighet och dödlighet hos patienter som upplever bristning av en intrakraniell aneurysm.1,2 En signifikant prediktor för resultat hos patienter med aneurysmal SAH, cerebral vasospasm är radiografiskt närvarande hos upp till 70% av patienterna och är kliniskt uppenbart hos 20-30%.1,3 årligen kommer mellan sju och 20 personer per 100 000 att uppleva en bruten intrakraniell aneurysm.4-6 femtio procent av dessa patienter kommer så småningom att dö, medan 15% kommer att göras allvarligt funktionshindrade. Endast en femtedel till en tredjedel av patienterna som upplever en bristad intrakraniell aneurysm kommer att fortsätta att ha en måttlig eller god återhämtning.7,8 till stor del beror denna dåliga prognos på den betydande död och funktionshinder som är förknippad med vasospasm. Cirka 50% av patienterna med symtomatisk vasospasm kommer att utveckla infarkt och 15-20% kommer att utveckla en inaktiverande stroke eller dö av ischemi.9,10
trots den kliniska betydelsen av cerebral vasospasm och de omfattande forskningsinsatser som ägnas åt att belysa dess patogenes och terapi, förblir vasospasm ett ofullständigt förstått kliniskt problem. Även om framsteg har gjorts i diagnosen och behandlingen av SAH, förblir den totala prognosen för patienter med bristade intrakraniella aneurysmer dålig. Denna artikel kommer att granska nuvarande strategier för hantering av cerebral vasospasm.
behandling av Cerebral Vasospasm
flera lovande teorier har utvecklats från de intensiva forskningsinsatser som syftar till cerebral vasospasm efter SAH. Men ännu har ingen enskild teori kunnat förklara dess patogenes, som är komplex och sannolikt multifaktoriell; därför varierar terapier riktade mot behandling av cerebral vasospasm mycket i både det avsedda målet och effekten. Dessa terapier kan i stort sett kategoriseras i fyra grupper enligt mekanismen genom vilken de är utformade för att minska vasospasm, även om ingen behandling har visat sig vara universellt effektiv. Dessa grupper inkluderar terapier som förhindrar arteriell förträngning, omvänd arteriell förträngning, förbättrar cerebral perfusion och skyddar mot och räddar från cerebral ischemi (se Tabell 1). Även om dessa grupper inte utesluter varandra, och behandlingsalternativ kan potentiellt påverka vasospasm på olika sätt, understryker de de olika sätten på vilka behandling av cerebral vasospasm kan närma sig. För att behandla vasospasm aggressivt måste man först behandla den brutna aneurysmen själv, helst inom de första två dagarna efter aneurysmbrott.4 När aneurysmen är säkrad har den behandlande läkaren det kompletta armamentariet tillgängligt för behandling av vasospasm.
avlägsnande av blodpropp
Cerebral vasospasm har visat sig uppstå från närvaron av koagel, särskilt röda blodkroppar (RBC),11 inom subaraknoidutrymmet. Ett volymberoende förhållande finns mellan koagelbörda och efterföljande risk för vasospasm.12-15 medan motstridiga åsikter kvarstår om de exakta komponenterna i blodproppen som uppmuntrar cerebral vasospasm, är det uppenbart att närvaron av koagel är relaterad till en ökad risk för vasospasm.
Att veta att närvaron av blodpropp kan stimulera cerebral vasospasm följer att minskning av denna koagelbörda kan vara en effektiv behandling för dess förebyggande. Reduktion av blodproppen associerad med SAH, antingen med direkt avlägsnande under operation eller med leverans av kateterinfunderad vävnadsplasminogenaktivator (tPA) i subaraknoidcisterner, har tidigare beskrivits i litteraturen.16-19 Indlay och colleagues19 genomförde den enda randomiserade studien som undersökte intraoperativ rekombinant (r-tPA) terapi, med dess injektion i de basala subaraknoida cisternerna efter kirurgisk hantering av bristade intrakraniella aneurysmer. De fann att flera grupper tenderade mot mindre grader av vasospasm när r-tPA administrerades; emellertid sågs den enda statistiskt signifikanta förbättringen när den administrerades i inställningen av tjocka subaraknoidproppar. En senare metaanalys studerade totalt 652 patienter som behandlades med intracisternal trombolytika.16 denna studie drog slutsatsen att trombolytisk behandling, trots brist på stora, randomiserade, prospektiva studier, gav en statistiskt signifikant fördelaktig effekt. Deras analys fann ingen skillnad mellan dem som fick intraoperativa injektioner och de som fick postoperativa behandlingar. Bristen på väl utformade prospektiva, randomiserade studier innebär dock att det inte finns några konsekventa data som stöder denna rutinpraxis.
blockering av glatt muskel-Cellkontraktion
terapier som syftar till att blockera sammandragningen av glatta muskelceller associerade med cerebral vasospasm har visat löfte. Kalciumkanalblockeraren nimodipin används nu allmänt för patienter som upplever bristning av en intrakraniell aneurysm. Detta beror till stor del på kliniska prövningar som visar att användningen av nimodipin under en period av 21 dagar efter aneurysmal ruptur förbättrade resultatet hos patienter med SAH.20,21 även om man ursprungligen trodde att förhindra vasospasm, verkar nimodipin inte minska förekomsten av angiografisk vasospasm; snarare kan dess fördelaktiga effekter hänföras till effekter på mikrocirkulationen eller genom neuroprotektion.å andra sidan har en annan kalciumkanalblockerare, nicardipin, visat sig minska förekomsten av både symptomatisk och angiografisk cerebral vasospasm.22,23 till skillnad från nimodipin har det dock inte visat sig förbättra resultatet, ett resultat som delvis kan förklaras av underlåtenhet att redogöra för användning av räddningsterapi. Både intra-arteriell och intraventrikulär nikardipin har visat tidigt terapeutiskt löfte; emellertid krävs ytterligare undersökning.24,25
Magnesium har också undersökts i inställningen av SAH, om än med blandade resultat. 2005 rapporterade van Den Bergh och kollegor26 resultaten av deras randomiserade, kontrollerade studie som undersökte intravenöst magnesiumsulfat i aneurysmal SAH. De observerade en 34% minskning av försenad cerebral ischemi och en minskning av dåligt resultat efter tre månader med 23%.26 Veyna et al. fann att magnesiumbehandling inte minskade vasospasmhastigheterna; men de såg trender mot förbättrat resultat.27 Primatstudier har också funnit att magnesium inte hindrade vasospasm.28 Sammanfattningsvis, trots bristen på definitiva bevis som stöder dess användning, förespråkar många centra att bibehålla höga nivåer av magnesium hos patienter med aneurysmbrott på grund av den potentiella nyttan med låg risk för biverkningar.
andra läkemedel som hämmar vaskulär glatt muskelkontraktion-såsom rho – kinashämmare-har studerats vid cerebral vasospasm. Fasudil är ett sådant läkemedel som kan minska angiografisk vasospasm och datortomografi (CT) hypodensiteter, samt minska symptomatisk vasospasm och dåligt resultat.29,30 detta läkemedel har godkänts för användning i Japan, men har inte undersökts eller implementerats i stor utsträckning någon annanstans.
statiner
statiner är en annan komponent i medicinsk terapi för cerebral vasospasm som har fått prevalens i inställningen av SAH. Studier som undersöker statiner har visat varierande effekter i inställningen av SAH, inklusive minskad förekomst av vasospasm, minskad varaktighet av svår vasospasm och minskad dödlighet för patienter med SAH.31-33 dessa fördelaktiga effekter tros vara sekundära till pleiotropa kolesteroloberoende influenser, inklusive nedreglering av inflammatoriska processer och uppreglering av kväveoxidproduktion (NO) via bevarat endotel kväveoxidsyntas (eNOS) uttryck.31-33
under 2005, Lynch och colleagues32 studerade effekterna av simvastatin hos patienter med aneurysmal bristning och fann att 80 mg per dag både försvagat radiografisk vasospasm och fördröjd ischemisk neurologisk underskott. I en randomiserad, placebokontrollerad fas II-studie som undersökte administrering av pravastatin till patienter med SAH, Tseng och kollegor31 observerades en minskning av cerebral vasospasm och en minskning av fördröjda ischemiska neurologiska underskott. Deras studie visade att administrationen av statiner var den enda oberoende prediktorn för förbättrat resultat vid tidpunkten för sjukhusutsläpp. Nyligen tittade en retrospektiv kohortstudie som utfördes på vår institution på denna praxis och fann att tillsatsen av statiner till standard post-SAH-vård inte minskade utvecklingen av cerebral vasospasm eller förbättrade resultaten.34 ytterligare randomiserade kontrollerade studier behövs dock för att bättre belysa dess användning.
endotelin-1-hämning
endotelin-1 (ET-1) är en annan potentiell bidragsgivare till SAH-inducerad vasospasm. ET – 1 är en potent vasokonstriktor och produceras främst av endotelceller som svar på ischemi, även om den också kan produceras av neuroner, astrocyter och aktiverade leukocyter.35-37 effekterna av ET – 1 förmedlas av två receptorsubtyper, ETA och ETB, som aktiverar ett g-protein och ett andra budbärarsystem. Eta-receptorer ligger huvudsakligen på glattmuskelceller och medierar vasokonstriktion och proliferation och verkar vara kritiska vid utvecklingen av cerebral vasospasm.35 att bidra till implikationen av ET – 1 i cerebral vasospasm är upptäckten att ET-1-nivåerna är förhöjda i plasma och cerebrospinalvätska hos patienter med SAH, med förhöjda nivåer av ET-1 som korrelerar med persistensen av cerebral vasospasm.38-40 omvänt har en minskning av ET-1-nivåer observerats i frånvaro av cerebral vasospasm.39
försök att upptäcka en terapeutisk lösning på cerebral vasospasm har försökt att utnyttja denna starka samband mellan ET – 1 och cerebral vasospasm efter SAH. Studier har visat att administrering av ET-1-antagonister eller hämmare av det endotelinomvandlande enzymet (ECE) – som är ansvarigt för att aktivera endotelin – förhindrar vasospasm.35,41 en av dessa eta-receptorantagonister, clazosentan, anses ofta vara det mest lovande läkemedlet som har studerats för förebyggande eller reversering av cerebral vasospasm.35 Clazosentan har varit föremål för en klinisk fas IIb-studie, Clazosentan för att övervinna neurologisk ischemi och infarkt som inträffar efter subaraknoid blödning (medveten-1) studie. Detta var en dubbelblind, randomiserad klinisk studie som undersökte effekterna av clazosentan vid cerebral vasospasm. Läkemedlet visade sig minska förekomsten av svår vasospasm, fördröjda ischemiska neurologiska underskott och nya infarkter som ses på CT-skanningar på ett dosberoende sätt. Det visade emellertid inte en minskning av patientdödligheten, även om studien var underpowered för denna slutpunkt.42
hämning av inflammatoriskt svar
inflammationens roll i patogenesen av cerebral vasospasm har också undersökts noggrant.36,43 studier har visat framträdande av inflammation och leukocytinfiltrering i blodkärlens väggar efter exponering för blod i subaraknoidutrymmet.44,45 dessutom är leukocytkoncentrationer förhöjda i cerebrospinalvätskan (CSF) hos patienter som utvecklar sah-relaterad ischemi,46 och vidhäftningsmolekyler – såsom ICAM-1, VCAM-1 och E-selektin – är på samma sätt förhöjda i CSF hos patienter med SAH och i blodkärlsväggar utsatta för koagel, i ett tidsmönster som sammanfaller med den naturliga kursen av cerebral vasospasm.36,47 leukocyter kan bidra till vasospasm på olika sätt, inklusive främjande av bildning av fria radikaler,48,49 produktionen av vasoaktiva ämnen såsom leukotriener och ET-137 eller konsumtionen av NR 43 cytokiner kan också vara inblandade, med en djupgående förändring av deras uttryck efter SAH som korrelerar med tidsförloppet för vasospasm,50-52 och terapier riktade mot cytokiner har visat preliminär terapeutisk effekt.53,54
trots den misstänkta rollen av inflammation i cerebral vasospasm, standardbehandling för patienter med aneurysmal SAH inkluderar inte antiinflammatorisk behandling. Flera läkemedel riktade mot det inflammatoriska svaret har använts med varierande framgångsnivåer, inklusive icke-steroida antiinflammatoriska medel, FK-506, metylprednisolon, cyklosporin A och en mängd andra antiinflammatoriska medel.36 den begränsade framgången med terapier riktade mot det inflammatoriska svaret beror till stor del på det faktum att de kritiska beståndsdelarna i det inflammatoriska svaret som bidrar till vasospasm förblir dåligt definierade. Vid denna tidpunkt finns det ingen definitiv roll för antiinflammatorisk behandling; det är dock fortfarande ett område med stor potential för framtida undersökningar.
Bilirubinoxidationsprodukter
en av komponenterna i subaraknoidklumpen som har fått särskild uppmärksamhet vid den potentiella patogenesen av cerebral vasospasm har varit bilirubinoxidationsprodukter (lådor). Lådor orsakar glattmuskelskada med efterföljande vasokonstriktion, och CSF-nivåer har noterats korrelera med tiden för cerebral vasospasm.55,56 ökande data har uppkommit som stöder boxarnas roll i patogenesen av vasospasm i inställningen av SAH och som sådan har ökad uppmärksamhet ägnats åt att hitta behandlingar som motverkar deras effekter.55
som en del av subaraknoidproppen associerad med cerebral vasospasm är kanske den mest effektiva metoden för att motverka de potentiella effekterna av lådor avlägsnande av koagel, som diskuterats ovan. Andra alternativ inkluderar förebyggande av bilirubinbildning eller inaktivering av bilirubin eller lådor. Även om de inte har studerats tillräckligt har heme-oxygenashämmare potential att minska bildningen av bilirubin och den efterföljande bildningen av lådor.55 fria radikaler som tirilazad har misslyckats med att ge nytta vid fastställandet av SAH,57,58 även om de förblir ett område med potentiell nytta.
profylaktisk angioplastik
profylaktisk angioplastik är en annan terapeutisk modalitet som har potentiella fördelar för förebyggande av cerebral vasospasm. Det finns lite litteratur som undersöker användningen av angioplastik profylaktiskt för patienter med aneurysmbrott. Dess användning har visat sig förhindra utveckling av vasospasm hos patienter som anses ha hög risk för cerebral vasospasm.59 för närvarande är detta dock inte en allmänt antagen praxis på grund av de betydande riskerna med profylaktisk angioplastik, med ännu obestämda fördelar. Nyligen rapporterade Zwienenberg – Lee och colleagues60 resultaten av deras fas II multicenter randomiserad klinisk studie som tittade på profylaktisk transluminal ballongangioplastik (pTBA) hos patienter med Fisher grad III SAH. De observerade en statistiskt signifikant minskning av behovet av terapeutisk angioplastik hos patienterna som fick pTBA; emellertid hade fyra patienter (4,7%) sina procedurer komplicerade av kärlperforering, varav tre dog. Studiegruppen drog slutsatsen att pTBA inte hade någon signifikant inverkan på klinisk kurs och rekommenderade att inga ytterligare studier utfördes vid denna tidpunkt.60
Triple-H-Terapi
Standard triple-H (hypervolemi, hypertoni och hemodilution) terapi förblir en grundpelare i behandlingen av etablerad cerebral vasospasm. Detta innebär induktion av hypertoni, hypervolemi och mild hemodilution för patienter som visat sig vara i cerebral vasospasm.61 även om åsikterna varierar beträffande den absoluta nödvändigheten av hemodilution, anses induktionen av hypertoni och hypervolemi med vasopressorer i kombination med volymutvidgning vara det mest effektiva sättet att snabbt vända de neurologiska underskotten i samband med cerebral vasospasm, med svarsfrekvenser som närmar sig 70%.62,63
kväveoxid
NO är en potent vasodilator som har visat sig spela en viktig roll i patogenesen av cerebral vasospasm, till stor del på grund av vasokonstriktionen – eller snarare bristen på vasodilatation – sett med utarmningen av NO.64 Det finns flera mekanismer genom vilka denna utarmning kan inträffa vid sah-behandling, inklusive nedreglering eller hämning av NO-syntaser38,65-67 och avlägsnande av NO genom hemoglobin som frisätts under nedbrytningen av subaraknoidkoageln.68,69 ytterligare potentiering av effekterna av NO på cerebral vasospasm är upptäckten att NO kan vända vasokonstriktionen som ses med ET-1, med efterföljande reduktion av ET-1-nivåer.38,70
av dessa skäl följer att öka nivåerna av NO i post-SAH patienter skulle ha potential i förebyggande och behandling av cerebral vasospasm. Primatstudier har visat att infusion av NO-donatornatriumnitrit förhindrade cerebral vasospasm.71 men ytterligare arbete krävs fortfarande innan en no-givare kan antas för användning hos SAH-patienter. För närvarande pågår en klinisk fas I-studie som undersöker natriumnitrit och efterföljande kliniska prövningar planeras.
En annan potentiell väg att öka ingen produktion i inställningen av SAH är erytropoietin (EPO), vilket kan hjälpa till att förebygga cerebral vasospasm genom att öka fosforyleringen av Enos.72 EPO är också potentiellt neuroprotektivt, 73, 74 ökar dess användbarhet hos patienter med aneurysmal SAH.
endovaskulär behandling för etablerad Vasospasm
endovaskulär behandling av etablerad vasospasm kan involvera både medicinska och mekaniska tillvägagångssätt. Detta inkluderar transluminal ballongangioplastik av spastiska segment av stora intrakraniella artärer, 75, 76 och intra-arteriell injektion av vasoaktiva substanser såsom papaverin, verapamil, nikardipin och nimodipin.77-80 dessa ingrepp kan vara produktiva; men för att maximera deras effektivitet måste de administreras i tid, och upprepade behandlingar kan krävas.
slutsats
Aneurysmal SAH är ett potentiellt förödande tillstånd med signifikant associerad sjuklighet och dödlighet. Betydande framsteg – med både öppna kirurgiska tekniker och endovaskulära tekniker-har gjort det möjligt för de allra flesta intracerebrala aneurysmer att behandlas effektivt. Trots förbättrad behandling för brutna aneurysmer kommer en betydande andel patienter som upplever aneurysmbrott att drabbas av ytterligare skada sekundär till cerebral vasospasm oavsett effektiviteten med vilken aneurysmen behandlas. En mängd olika terapier har undersökts för behandling av cerebral vasospasm enligt SAH, med varierande grad av framgång. Medan betydande framsteg har gjorts och fortsätter att göras för behandling och förebyggande av vasospasm, kvarstår behovet av ytterligare undersökning. Teorier om patogenesen av cerebral vasospasm har fortsatt att utvecklas, och därför har behandlingsalternativen visat liknande utveckling. Rollen av ET-1, NO och lådor har visat betydande löfte för att belysa patogenesen av cerebral vasospasm och som sådan har terapier riktade mot dessa föreningar ett betydande löfte för framtiden. ■
