patienter och behandling

Tabell 1.Tabell 1. Egenskaper hos patienterna vid baslinjen.

från augusti 2015 till November 2016 registrerades totalt 2876 patienter i CheckMate 227 Del 1; av dessa patienter genomgick 1739 randomisering. Den främsta orsaken till uteslutning var att inte uppfylla rättegångskriterierna. Av de 1189 patienter som hade en PD-L1-expressionsnivå på 1% eller mer, tilldelades 396 att få nivolumab plus ipilimumab, 396 att få nivolumab monoterapi och 397 att få kemoterapi. Av de 550 patienterna med en PD-L1-expressionsnivå på mindre än 1% tilldelades 187 att få nivolumab plus ipilimumab, 177 för att få nivolumab plus kemoterapi och 186 för att få kemoterapi. Den minsta uppföljningen för total överlevnad var 29,3 månader. Trial-gruppuppgifter sammanfattas i Figur S2 och tabell S3. Patienternas egenskaper var balanserade mellan behandlingsgrupperna vid baslinjen (Tabell 1 och tabellerna S4 och S5).

bland de patienter som hade sjukdomsprogression under studien administrerades efterföljande systemisk behandling hos 43, 6% av patienterna som hade fått nivolumab plus ipilimumab och hos 55, 8% av dem som hade fått kemoterapi; immunterapi administrerades hos 42, 4% av dem i kemoterapigruppen. Data avseende behandlingstid, antal doser och efterföljande behandlingar inom PD-L1-undergrupper och hos alla patienter finns i tabellerna S6, S7 och S8.

effekt av Nivolumab plus Ipilimumab jämfört med kemoterapi

Figur 1.Figur 1. Total överlevnad hos patienter med en tumör PD-L1-Uttrycksnivå på 1% eller mer och i förutbestämda undergrupper.

Panel A visar den primära slutpunkten för total överlevnad hos patienter i vilka 1% eller mer av tumörceller uttryckte PD-L1 (programmerad dödligand 1) i gruppen som fick nivolumab plus ipilimumab och i gruppen som fick kemoterapi. Också visade är 1-Års-och 2-års överlevnadsgraden i de två grupperna. Panel B visar risken för dödsfall enligt förutbestämda undergrupper av patienterna i Panel A. på utvärdering av prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) indikerar en poäng på 0 att patienten är fullt aktiv och en poäng på 1 indikerar att patienten är begränsad i fysiskt ansträngande aktivitet men ambulerande. Det stratifierade riskförhållandet för den totala populationen visas med ett 97,72% konfidensintervall (CI). CNS betecknar centrala nervsystemet.

hos patienter med en PD-L1-expressionsnivå på 1% eller mer var mediandurationen för total överlevnad 17.1 månader (95% konfidensintervall , 15, 0 till 20, 1) med nivolumab plus ipilimumab och 14, 9 månader (95% Ki, 12, 7 till 16, 7) med kemoterapi (P=0, 007) (Figur 1a). Total överlevnad vid 1 år och 2 år var 62, 6% respektive 40, 0% med nivolumab plus ipilimumab, jämfört med 56, 2% respektive 32, 8% med kemoterapi. Graden av total överlevnad var signifikant högre bland de patienter som fick nivolumab plus ipilimumab än bland dem som fick kemoterapi, men antagandet om proportionella risker uppfylldes inte. Riskkvoten för dödsfall på 0,79 (97.72% konfidensintervall, 0, 65 till 0, 96) (tabell S2) ger en övergripande uppskattning av nyttan och bör tolkas i samband med formen på kurvorna, som kännetecknas av övergående initial överlevnadsfördel med kemoterapi, följt av långsiktig nytta med nivolumab plus ipilimumab. Total överlevnad i de flesta undergrupper gynnade nivolumab plus ipilimumab (Figur 1b); undantagen var patienter med levermetastaser och de som aldrig hade rökt. Resultaten av analysen av progressionsfri överlevnad gynnade också nivolumab plus ipilimumab över kemoterapi (Fig. S3).

Figur 2.Figur 2. Total överlevnad hos patienter med en tumör PD-L1-Uttrycksnivå på mindre än 1% och hos alla patienter.

visas mediantiden för total överlevnad hos patienter i gruppen som fick nivolumab plus ipilimumab och i gruppen som fick kemoterapi bland dem som hade en tumör PD-L1-uttrycksnivå på mindre än 1% (Panel a) och bland dem i den totala befolkningen (Panel B). Också visade är 1-Års-och 2-års överlevnadsgraden i de två grupperna.

vi utvärderade vidare nivolumab plus ipilimumab, jämfört med kemoterapi, i en fördefinierad beskrivande analys av patienter med en PD-L1-expressionsnivå på mindre än 1% och hos alla försökspatienter. Hos patienter med en PD-L1-expressionsnivå på mindre än 1% var mediantiden för total överlevnad längre med nivolumab plus ipilimumab (17, 2 månader; 95% Ki, 12, 8 till 22, 0) än med kemoterapi (12, 2 månader; 95% ki, 9, 2 till 14, 3), med ett riskförhållande för dödsfall på 0, 62 (95% ki, 0, 48 till 0, 78) (figur 2a). Denna fördel observerades i de flesta undergrupper (Fig. S4). Den totala överlevnaden på 2 år var 40,4% för nivolumab plus ipilimumab och 23,0% för kemoterapi.

bland alla försökspatienter, oavsett PD-L1-uttrycksnivå, var mediandurationen och graden av total överlevnad högre bland de patienter som fick nivolumab plus ipilimumab än bland dem som fick kemoterapi, med en varaktighet av 17, 1 månader (95% ki, 15, 2 till 19, 9) respektive 13, 9 månader (95% Ki, 12, 2 till 15, 1) och en total överlevnad på 40, 1% respektive 29, 7%, vid 2 år (Figur 2B); den totala överlevnadsfördelen var konsekvent i de flesta subgrupper (Fig. S5). Fördelar för nivolumab plus ipilimumab med avseende på progressionsfri överlevnad, objektiv svarsfrekvens och svarstid sågs också hos patienter med en PD-L1-uttrycksnivå på mindre än 1% och hos alla försökspatienter (Fig. S6 och S7 och tabell S9).

sekundära slutpunkter i hierarkisk testning

effekt av Nivolumab plus ipilimumab jämfört med Nivolumab monoterapi och Nivolumab plus kemoterapi

bidraget från ipilimumab utvärderades i en analys av nivolumab plus ipilimumab jämfört med nivolumab monoterapi hos patienter med en PD-L1-uttrycksnivå på 1% eller mer (Fig. S3) och hos dem med en PD-L1-uttrycksnivå på 50% eller mer (Fig. S9 och tabell S9). Hos patienter med en PD-L1-expressionsnivå på 1% eller mer var graden av total överlevnad vid 2 år 40.0% med nivolumab plus ipilimumab och 36, 2% med nivolumab monoterapi. Hos patienter med en PD-L1-expressionsnivå på 50% eller mer var den totala överlevnadsgraden på 2 år 48, 1% respektive 41, 9%. Andelen patienter som hade ett fullständigt svar med nivolumab plus ipilimumab, jämfört med nivolumab monoterapi, var 5, 8% respektive 3, 0% bland patienterna med en PD-L1-uttrycksnivå på 1% eller mer respektive 8, 8% respektive 4, 7% bland de med en PD-L1-uttrycksnivå på 50% eller mer. Medianvaraktigheten var 23, 2 månader (95% ki, 15, 2 till 32.2) med nivolumab plus ipilimumab och 15, 5 månader (95% Ki, 12, 7 till 23, 5) med nivolumab monoterapi bland patienterna med en PD-L1-uttrycksnivå på 1% eller mer; bland dem med en PD-L1-uttrycksnivå på 50% eller mer var medianvaraktigheten för svar 31, 8 månader (95% ki, 18, 7 till ej uppnådd) respektive 17, 5 månader (95% ki, 13, 5 till 31, 0).

vi utvärderade också nyttan med nivolumab plus ipilimumab, jämfört med nivolumab plus kemoterapi, hos patienter med en PD-L1-uttrycksnivå på mindre än 1% (Fig. S6). Den objektiva svarsfrekvensen var 27.3% med nivolumab plus ipilimumab och 37,9% med nivolumab plus kemoterapi. Vid 2 år var den totala överlevnadsgraden 40,4% respektive 34,7%. Mediandurationen var längre med nivolumab plus ipilimumab än med nivolumab Plus kemoterapi (18,0 månader mot 8,3 månader).

effekt av PD-L1-uttryck och Tumörmutationsbörda

Figur 3.Figur 3. Risk för dödsfall enligt tumör PD-L1-Uttrycksnivå och Tumörmutationsbörda.

visat är risken för dödsfall bland patienterna som fick nivolumab plus ipilimumab och hos dem som fick kemoterapi enligt tumör PD-L1-uttrycksnivå, tumörmutationsbörda (mut), eller båda i förutbestämda randomiserade grupper eller i undersökande grupper. Hazard ratio för gruppen med en PD-L1-expressionsnivå på 1% eller mer visas med ett 97,72% konfidensintervall; stratifierade hazard ratio för alla patienter och de med en PD-L1-expressionsnivå på 1% eller mer visas.

en total överlevnadsfördel med nivolumab plus ipilimumab, jämfört med kemoterapi, observerades oavsett subgrupp av PD-L1-uttrycksnivå. Explorativ analys av ytterligare PD-L1-uttryckströsklar som för närvarande används för val av anti–PD-1 monoterapi visade mer variabel fördel (Figur 3). Bland de 679 patienterna (58.2%) hos vilka tumörmutationsbördan utvärderades observerades en liknande grad av total överlevnadsfördel hos patienter som fick nivolumab plus ipilimumab, oavsett om de hade en hög tumörmutationsbörda eller en låg tumörmutationsbörda (10 vs. <10 mutationer per megabas), trots den tidigare observationen av förbättrad progressionsfri överlevnad hos patienter med hög tumörmutationsbörda.11

att kombinera de två viktiga biomarkörerna (PD-L1-uttrycksnivå och tumörmutationsbörda) identifierade inte en undergrupp som hade en ökad fördel med nivolumab plus ipilimumab jämfört med kemoterapi, även om provstorlekarna blir mer blygsamma i dessa analyser. Till exempel var den totala överlevnadsfördelen för nivolumab plus ipilimumab jämfört med kemoterapi hos patienter med hög PD-L1-expressionsnivå (50% i 50%) och en hög tumörmutationsbörda liknande den hos patienter med låg PD-L1-expressionsnivå (<1%) och en låg tumörmutationsbörda (Figur 3 och Fig. S10).

säkerhet

Tabell 2.Tabell 2. Behandlingsrelaterade biverkningar hos alla mottagare av Nivolumab plus ipilimumab eller kemoterapi.

data avseende biverkningar för alla patienter som fick nivolumab plus ipilimumab eller kemoterapi finns i Tabell 2. Frekvensen av biverkningar av grad 3 eller 4 som bestämdes av prövaren för att vara relaterad till försöksbehandlingen var likartad i gruppen som fick nivolumab plus ipilimumab och i kemoterapigruppen (32, 8% mot 36, 0%). Behandlingsrelaterade allvarliga biverkningar av någon grad var vanligare med nivolumab plus ipilimumab än med kemoterapi (24,5% mot 13,9%), liksom behandlingsrelaterade biverkningar som ledde till avbrytande (18,1% mot 9.1%). De vanligaste behandlingsrelaterade select-biverkningarna av någon grad med en potentiell immunologisk orsak i gruppen som fick nivolumab plus ipilimumab var hudreaktioner (hos 34,0% av patienterna) och endokrina händelser (hos 23,8%) (tabell S10). Behandlingsrelaterade dödsfall inträffade hos 8 patienter som fick nivolumab plus ipilimumab och hos 6 patienter som fick kemoterapi (Tabell 2). Biverkningarna som var associerade med nivolumab plus ipilimumab och kemoterapi enligt PD-L1-uttrycksnivå liknade biverkningarna i den totala populationen (tabell S11), överensstämde med dem i tidigare studier,10,11 och incidensen ökade inte med längre uppföljning.11

bland de 391 patienter som hade en PD-L1-expressionsnivå på 1% eller mer som behandlades med nivolumab monoterapi, inträffade behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3 eller 4 hos 76 patienter (19.4%) och behandlingsrelaterade biverkningar av vilken grad som helst resulterade i utsättning hos 48 patienter (12,3%). Två behandlingsrelaterade dödsfall inträffade i nivolumab-gruppen som monoterapi.

bland patienterna med en PD-L1-expressionsnivå på mindre än 1% rapporterades färre behandlingsrelaterade biverkningar eller allvarliga biverkningar av grad 3 eller 4 med nivolumab plus ipilimumab (27, 0% med biverkningar och 16, 2% med allvarliga biverkningar) än med nivolumab plus kemoterapi (55, 8% respektive 19, 2%). I denna undergrupp inträffade 3 behandlingsrelaterade dödsfall i gruppen som fick nivolumab plus ipilimumab och 4 i gruppen som fick nivolumab plus kemoterapi.