patienter och behandling

av de 582 patienter som genomgick randomisering behandlades 287 med nivolumab och 268 behandlades med docetaxel. Fem patienter i nivolumab-gruppen och 22 i docetaxelgruppen fick inte det tilldelade studieläkemedlet (Fig. S1 i Tilläggsbilagan). Minsta uppföljning för total överlevnad var 13,2 månader.

tabell 1.Tabell 1. Baslinjeegenskaper, Stratifieringsfaktorer och tidigare behandling.

medianåldern för patienterna var 62 år. De flesta patienter hade en ECOG performance-status-poäng på 1, hade stadium IV-cancer och var nuvarande eller tidigare rökare (Tabell 1 och tabell S1 i Tilläggsbilagan). Baslinjekarakteristiken var balanserad mellan behandlingsgrupperna, med små obalanser mellan grupperna i procentandelen manliga patienter och patienter yngre än 65 år.

en median på 6 doser (intervall, 1 till 52) nivolumab och 4 doser (intervall, 1 till 23) docetaxel administrerades. Bland patienterna i nivolumab-gruppen fick 83% minst 90% av den planerade dosintensiteten. Bland patienterna i docetaxelgruppen fick 66% minst 90% av den planerade dosintensiteten. Minst en dosfördröjning inträffade hos 39% av patienterna i nivolumab-gruppen och hos 37% av patienterna i docetaxelgruppen. De flesta förseningarna i nivolumab-gruppen (117 av 219 cykler ) och i docetaxelgruppen (99 av 147 cykler ) varade i 7 dagar eller mindre; 45% av förseningarna i nivolumab-gruppen och 46% av dem i docetaxelgruppen berodde på biverkningar. Totalt krävde 26% av patienterna i docetaxelgruppen en dosreduktion.

vid tiden för interimsanalysen fortsatte 15% av patienterna i nivolumab-gruppen och inga patienter i docetaxelgruppen behandlingen (tabell S2 i Tilläggsbilagan). Efterföljande systemisk cancerbehandling mottogs av 42% av patienterna i nivolumab-gruppen och av 50% av dem i docetaxelgruppen. I nivolumab-gruppen fick 23% av patienterna efterföljande docetaxel; 2% av patienterna i docetaxelgruppen fick efterföljande immunterapi (tabell S3 i Tilläggsbilagan).

effekt

total överlevnad

Figur 1.Figur 1. Total överlevnad, Responsduration och progressionsfri överlevnad.

Data baseras på ett Databaslås den 18 mars 2015. Analyserna av total överlevnad och progressionsfri överlevnad inkluderade alla patienter som genomgick randomisering. Panel A visar Kaplan-Meier-kurvorna för total överlevnad. Symboler indikerar censurerade observationer och horisontella linjer graden av total överlevnad vid 1 år. Panel B visar egenskaperna för respons och sjukdomsprogression som bedömts av utredaren, enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1. Staplar indikerar progressionsfri överlevnad. Pilar indikerar pågående svar vid tidpunkten för data censurering. Panel C visar Kaplan-Meier-kurvorna för progressionsfri överlevnad, som definierades som tiden från randomisering till datumet för den första dokumenterade händelsen av tumörprogression, död eller sista tumörbedömning som kunde utvärderas före efterföljande behandling (data-censureringsdatum). Symboler indikerar censurerade observationer och horisontella linjer graden av progressionsfri överlevnad vid 1 år.

total överlevnad var signifikant längre med nivolumab än med docetaxel (Figur 1a). Vid tidpunkten för interimsanalysen (minsta uppföljning för total överlevnad, 13.2 månader) var medianöverlevnaden 12 , 2 månader (95% konfidensintervall, 9, 7 till 15, 0) med nivolumab och 9, 4 månader (95% ki, 8, 1 till 10, 7) med docetaxel, vilket motsvarar en 27% lägre risk för dödsfall med nivolumab (hazard ratio, 0, 73; 96% ki, 0, 59 till 0, 89; P=0, 002). Den totala överlevnaden vid 1 år var 51% (95% ki, 45 till 56) med nivolumab och 39% (95% ki, 33 till 45) med docetaxel.

Figur 2.Figur 2. Behandlingseffekt på total överlevnad, enligt undergrupp.

Data baseras på ett Databaslås den 18 mars 2015. Riskkvoter för dödsfall beräknades inte för subgrupper som inkluderade en behandlingsgrupp med färre än 10 patienter, inklusive annan behandlingslinje (1 patient i nivolumab-gruppen), orapporterad Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (1 i docetaxelgruppen) och okänd rökningsstatus (3 i nivolumab-gruppen och 3 i docetaxelgruppen). ECOG performance-status-poäng varierar från 0 till 5, med högre siffror som indikerar större funktionshinder; en poäng på 0 indikerar inga symtom och 1 milda symtom. Undergruppen av patienter med en ECOG performance-status-poäng på 1 inkluderade 1 patient i docetaxel-gruppen som hade en poäng på 1 vid screening, som uppfyllde behörighetskriterierna, men hans poäng förvärrades efter randomisering på grund av grad 3 perikardiell effusion. På dag 1 av behandlingen var hans ECOG performance-status poäng 3. Denna patient ingick i våra analyser, eftersom han hade genomgått randomisering och var en del av intention-to-treat-befolkningen. EGFR betecknar epidermal tillväxtfaktorreceptor och KRAS Kirsten råtta sarkom viral onkogen homolog.

riskförhållandena i analysen av total överlevnad gynnade nivolumab över de flesta prespecificerade patientundergrupper; undantagen var undergrupperna av patienter som fick tredje linjens behandling (66 patienter), de som bodde i resten av världens geografiska region, som inkluderade Sydamerika, Asien och Australien (98), de med metastaser i centrala nervsystemet (68), de som aldrig hade rökt (118) och de med EGFR-mutationspositiv status (82) (Figur 2 och Fig. S2 i Tilläggsbilagan).

med ytterligare uppföljning (minimum, 17.2 månader) var medianöverlevnaden 12, 2 månader (95% ki, 9, 7 till 15, 1) med nivolumab och 9, 4 månader (95% ki, 8, 1 till 10, 7) med docetaxel, vilket motsvarar en 28% lägre risk för dödsfall med nivolumab (hazard ratio, 0, 72; 95% ki, 0, 60 till 0, 88; P<0, 001) (Fig. S3 i Tilläggsbilagan). Vid 18 månader var frekvensen av total överlevnad 39% (95% ki, 34 till 45) med nivolumab och 23% (95% ki, 19 till 28) med docetaxel.

objektiv respons

Tabell 2.Tabell 2. Tumörrespons med Nivolumab kontra Docetaxel hos patienter med avancerad icke–Kvamös icke-småcellig lungcancer.

frekvensen av bekräftat objektivt svar var signifikant högre med nivolumab än med docetaxel (19% mot 12%, P=0, 02) (Tabell 2 och Fig. S4 i Tilläggsbilagan). Mediantiden till svar var 2, 1 månader (intervall, 1, 2 till 8, 6) i nivolumab-gruppen och 2, 6 månader (intervall, 1, 4 till 6, 3) i docetaxelgruppen (Tabell 2 och Figur 1b). Mediandurationen av svar i nivolumab-gruppen var 17,2 månader (intervall 1,8-22.6+) och mediandurationen för behandlingssvaret i docetaxelgruppen var 5,6 månader (intervall 1,2+ till 15,2+).

progressionsfri överlevnad

medianprogressionsfri överlevnad var 2, 3 månader (95% CI, 2, 2 till 3, 3) i nivolumab-gruppen och 4, 2 månader (95% CI, 3, 5 till 4, 9) i docetaxelgruppen (figur 1C). Graden av progressionsfri överlevnad vid 1 år var 19% (95% ki, 14 till 23) med nivolumab och 8% (95% ki, 5 till 12) med docetaxel, och hazard ratio för sjukdomsprogression eller död var 0,92 (95% ki, 0,77 till 1,1; P=0,39) (figur 1C). Riskförhållandena i analysen av progressionsfri överlevnad gynnade numeriskt nivolumab över de flesta prespecificerade undergrupper, förutom undergrupperna av patienter som fick tredje linjens behandling, de i resten av världens geografiska region, de som aldrig rökt, de med en oupptäckt KRAS-mutation (123 patienter) och de med EGFR-mutationspositiv status (Fig. S5 i Tilläggsbilagan).

totalt 71 patienter i nivolumab-gruppen (24%) fortsatte behandlingen efter initial progression, varav 16 (23%) hade ett icke-konventionellt mönster av nytta. Egenskaperna hos de patienter som behandlades efter sjukdomsprogression, inklusive förändring av tumörbördan över tid, finns i Figur S6 och tabell S4 i Tilläggsbilagan.

PD-L1-uttryck

bland de 582 patienter som genomgick randomisering hade 455 (78%) kvantifierbart PD-L1-uttryck. Andelen PD-L1-uttryck balanserades mellan de två grupperna (tabell S5 i Tilläggsbilagan). Vid tidpunkten för interimsanalysen föreslog ett test för interaktion en stark prediktiv koppling mellan PD-L1-uttryck och kliniskt resultat på alla uttrycksnivåer för alla effektändpunkter (tabell S6 i Tilläggsbilagan).

Nivolumab associerades med längre total överlevnad och progressionsfri överlevnad (Fig. S7 i Tilläggsbilagan) och högre objektiva svarsfrekvenser (tabell S5 i Tilläggsbilagan) än docetaxel vid de förutbestämda PD-L1-uttrycksnivåerna på 1% eller högre, 5% eller högre och 10% eller högre. Progressionsfri överlevnad i alla förspecificerade PD-L1-undergrupper, på grundval av data från databaslåset för interimsanalysen, tillhandahålls i Figur S8A i Tilläggsbilagan. Total överlevnad enligt PD-L1-uttrycksnivå, på grundval av data från 2 juli 2015, databaslås, visas i Figur S8B i Tilläggsbilagan; skillnaden i total överlevnad mellan de två studiegrupperna bland patienter vars tumörer uttryckte PD-L1 var fortfarande uppenbar med ytterligare uppföljning. Mediandurationen av svaret var längre med nivolumab än med docetaxel över alla PD-L1-uttrycksnivåer (tabell S5 i Tilläggsbilagan).

säkerhet

tabell 3.tabell 3. Behandlingsrelaterade biverkningar rapporterade hos minst 10% av patienterna som behandlades med Nivolumab eller Docetaxel.

frekvensen av biverkningar av vilken grad som helst och vilken orsak som helst var likartad i de två grupperna, men färre biverkningar av grad 3 eller 4 rapporterades med nivolumab än med docetaxel (tabell S7 i Tilläggsbilagan). Behandlingsrelaterade biverkningar var låga i svårighetsgrad med nivolumab och var mindre frekventa med nivolumab än med docetaxel (69% mot 88% av patienterna hade händelser av någon grad och 10% mot 54% hade händelser av grad 3 eller 4) (tabell 3 och tabell S8 i Tilläggsbilagan). De vanligaste rapporterade behandlingsrelaterade biverkningarna av någon grad i nivolumab-gruppen var trötthet (hos 16% av patienterna), illamående (hos 12%), minskad aptit (hos 10%) och asteni (hos 10%). De vanligast rapporterade behandlingsrelaterade biverkningarna av någon grad i docetaxelgruppen var neutropeni (hos 31% av patienterna), trötthet (hos 29%), illamående (hos 26%) och alopeci (hos 25%). Behandlingsrelaterade allvarliga biverkningar var mindre frekventa i nivolumab-gruppen än i docetaxelgruppen (7% mot 20% av patienterna hade händelser av någon grad och 5% mot 18% hade händelser av grad 3 eller 4) (tabell S9 i Tilläggsbilagan).

den mest frekvent rapporterade (2.5% av patienterna) behandlingsrelaterade select-biverkningar av vilken grad som helst var utslag (hos 9% av patienterna i nivolumab-gruppen och 3% av patienterna i docetaxelgruppen), klåda (hos 8% respektive 1%), erytem (hos 1% respektive 4%), diarre (hos 8% respektive 23%), hypotyreos (hos 7% av patienterna i nivolumab-gruppen och ingen i docetaxelgruppen), ökad alaninaminotransferasnivå (hos 3% och 1% i docetaxelgruppen), ökad alaninaminotransferasnivå (hos 3% och 1% i docetaxelgruppen), ökad alaninaminotransferasnivå (hos 3% och 1% i docetaxelgruppen aspartataminotransferasnivå (i 3% respektive 1%), infusionsrelaterad reaktion (i 3% respektive 3%) och pneumonit (i 3% och <1%, respektive) (tabell S10 i Tilläggsbilagan). Mellan olika kategorier varierade mediantiden till början av behandlingsrelaterade utvalda biverkningar av någon grad i nivolumab-gruppen från 0,9 till 31,1 veckor (tabell S11 i Tilläggsbilagan).

av de patienter som hade en behandlingsrelaterad select-biverkning i någon kategori (tabell S11 i Tilläggsbilagan) behandlades 11 till 70% med immunmodulerande medel (vanligtvis glukokortikoider), enligt riktlinjer som anges i protokollet. Mellan kategorierna försvann 44 till 100% av de behandlingsrelaterade select-biverkningarna, med mediantiden till upplösning från 0,1 till 12,1 veckor (tabell S11 i Tilläggsbilagan). Mediantiden till upplösning av behandlingsrelaterade utvalda endokrinopatier uppnåddes inte, eftersom en del av dessa händelser inte förväntades gå över. Frekvensen av behandlingsrelaterade biverkningar, allvarliga biverkningar och biverkningar som ledde till avbrytande av studieläkemedlet var likartade i subgrupperna av patienter med en PD-L1-uttrycksnivå på 1% eller högre och de med en PD-L1-uttrycksnivå på mindre än 1% (Tabell S12 i Tilläggsbilagan).

avbrytande av studieläkemedlet på grund av behandlingsrelaterade biverkningar inträffade mindre ofta med nivolumab än med docetaxel (hos 5% mot 15% av patienterna) (tabellerna S13 och S14 i Tilläggsbilagan). Den vanligaste behandlingsrelaterade biverkningen som ledde till avbrytande var pneumonit i nivolumab-gruppen (hos 1% av patienterna) och trötthet i docetaxelgruppen (hos 3%).

en död i var och en av de två behandlingsgrupperna bedömdes av utredaren som relaterad till behandlingen. En patient i nivolumab-gruppen dog av encefalit (som rapporterades före databaslåset, men orsakssambandet ändrades efter databaslåset) och en patient i docetaxelgruppen dog av febril neutropeni.