uttalande från Marfan Foundation med avseende på FDA avslag på celiprolol för exklusiv användning vid behandling av individer med vaskulär Ehlers-Danlos syndrom för att förhindra eller kontrollera aneurysm, dissektion och ruptur av stora artärer
den 25 juni 2019 meddelade FDA att den har avvisat Acer Therapeutics ansökan om exklusiv användning av tredje generationens betablockerare celiprolol i USA för behandling av personer med vaskulär Ehlers-Danlos syndrom (Veds). Detta är ett sällsynt (cirka 1/50 000 i USA) genetiskt tillstånd som härrör från mutationer i en kopia av COL3A1-genen (som kodar för typ III-kollagen) och kompliceras av arteriell aneurysm,dissektion och bristning som kan leda till för tidig död.
Marfan Foundation, liksom företrädare för dess professionella rådgivande styrelse, har granskat de underliggande studierna av läkemedlet och är överens om att celiprolol inte motiverar att det är ett enda godkänt läkemedel för behandling av personer med ved (se bakgrunden nedan). Stiftelsen rekommenderar att register över drabbade individer med COL3A1-mutationer monteras snabbt för att underlätta informativa kliniska prövningar.
patienter bör vara medvetna om att det finns liknande tredje generationens betablockerare, såsom carvedilol, nebivolol och labetalol, tillgängliga i USA som ordineras off-label för detta tillstånd. Både carvedilol och labetalol är generiska; därför är de mycket låga i kostnad, och nebivolol kommer snart att komma ifrån patent. Det finns emellertid inga försök eller långtidsstudier som använder dessa läkemedel som undersöker skyddande effekter i denna population.
Vi föreslår att optimal framtida försöksdesign kräver molekylär bekräftelse av diagnos och tar hänsyn till typen av mutation hos en given patient såväl som tidigare medicinsk och kirurgisk historia, inklusive vaskulära händelser och ingrepp. Resultaten måste noggrant definieras och fastställas av individer som inte är medvetna om behandlingsstatus för att undvika fördomar. Tilldelningen av en individ till celiprolol-eller kontrollgruppen (ingen eller alternativ behandling) måste ske slumpmässigt och bibehållas under hela studien.
denna föreslagna prospektiva, randomiserade, placebokontrollerade, dubbelblindade och avsikt att behandla studiedesign är standard inom området och är det mest kraftfulla och definitiva sättet att bedöma för nytta eller frånvaro av nytta för celiprolol i ved. Det är också viktigt att studien är av tillräcklig storlek för att nå robusta slutsatser – inklusive både antalet individer som behandlas med celiprolol och de som får placebo eller alternativ behandling. Alternativa läkemedel för testning kan inkludera andra betablockerare som för närvarande finns i USA och är billiga eller andra läkemedel som har visat skyddande effekter i djurmodeller. Kostnaderna för rättegången kommer att vara betydande, med tanke på den typ av övervakning som förmodligen kommer att behövas, och stöd från flera källor måste erhållas. Marfan Foundation är ivrig att hjälpa till med protokolldesign, generering av medel, patientrekrytering och utbildning av både patienter och deras vårdgivare, som det gjorde med Pediatric Heart Network-studien av angiotensinreceptorblockeraren losartan i Marfans syndrom.
bakgrund
sedan mitten av 1970-talet har den uppmätta medianlivslängden för personer med Marfans syndrom ökat från cirka 35 år till nära den för den opåverkade befolkningen. Denna ökning av livslängden verkar återspegla två framsteg: användningen av läkemedel som syftar till att bromsa graden av aortaförstoring och betydande förbättring av kirurgisk teknik (stöd som skapade både skicklighet och instrumentering för aorta reparation). Tillväxten av aortaens rot kunde övervakas icke-invasivt, med kirurgisk ingrepp för att ersätta aortaroten, med eller utan ventilbyte, när risken för riva uppvägde risken för ett kirurgiskt ingrepp som har visat sig vara mycket säkert i erfarna centra.
individer med vaskulärt Ehlers-Danlos syndrom (vEDS) har mutationer i COL3A1 som leder till arteriell, tarmvägg och livmoderväggbräcklighet. Arteriell aneurysm, dissektion och bristning är de vanligaste orsakerna till sjuklighet och dödlighet i denna grupp och leder till en medianöverlevnad på cirka 50 år. I motsats till Marfans syndrom är tidpunkten och platserna för vaskulär ruptur eller dissektion svåra att förutsäga; de kan uppstå utan föregående utvidgning av det drabbade blodkärlssegmentet. Kirurgiska reparationer är också förknippade med en mycket högre risk för komplikationer på grund av bräcklighet i vävnaderna.
dessa begränsningar har belyst behovet av medicinsk intervention som kan förhindra eller fördröja arteriella komplikationer och kanske de i andra vävnader. I början av 2000-talet inledde den genetiska kardiologigruppen vid Georges Pompidou-sjukhuset i Paris en studie av celiprolol, en tredje generationens betablockerare med en svag beta-2-agonistaktivitet, svag alfa 2-blockerare och direkta glattmuskelavslappnande egenskaper. Försöket avslutades efter tre år eftersom man trodde att det fanns tillräckliga bevis för en effekt på dödsgraden och arteriell händelsefrekvens. Det fanns 53 individer som ingick i försöket, ett antal väsentligt mindre än den ursprungliga uppskattningen av vad som skulle behövas för att uppnå definitiva resultat. Endast 33 deltagare befanns ha COL3A1-mutationer, fördelningen mellan behandlad (11) och obehandlad (22) var asymmetrisk, och det var inte klart om randomiseringen behölls. En undergruppsanalys föreslog en positiv effekt, men testgruppen var mycket liten och det statistiska förtroendet var lågt.
en uppföljande naturhistorisk studie inkluderade 144 individer med mutationsbekräftade ved. Viktigt är att denna studie inte var en randomiserad kontrollerad klinisk studie. Det fanns ingen randomisering, och många patienter flyttade under studiens gång från antingen ingen behandling eller en alternativ behandling till celiprolol, vilket begränsade jämförelsen av behandlingsstrategier. Gruppen individer som användes för jämförelse med personer som behandlades med celiprolol var liten (mindre än 10% av totalen) och bestod till stor del av individer som ansågs intoleranta mot celiprolol eller som gav någon indikation på att de inte var vidhäftande till dosregimen. För patienter som bytte till celiprolol-behandling under studiens gång inkluderades inte den tid som tidigare spenderats på ingen medicinering eller på alternativ medicinering i studien för analys. Varken patienterna eller utredarna var blinda för behandlingsstatus. På grund av den lilla kontrollgruppen och de många potentiella källorna till partiskhet drog författarna till denna studie slutsatsen att det inte kunde användas för att dra slutsatsen att celiprolol ger skydd hos personer med ved. Denna känsla upprepades i en ledare som åtföljde publikationen som beskriver detta arbete. Konsensus som uttrycktes vid international vascular Ehlers-Danlos syndrome meeting i Amsterdam i maj 2018 betonade behovet av en stor och välkontrollerad klinisk prövning av celiprolol i vEDS och det internationella medicinska samfundets iver att hjälpa till i detta arbete.för ungefär två år sedan ansökte Acer Therapeutics till FDA för att vara ensam distributör av celiprolol i USA om det slutligen godkändes för användning i ved. Den exklusiva licensen beviljades. Acer Therapeutics begärde sedan att FDA godkänner celiprolol för användning, endast hos personer med ved, baserat på en kombination av resultaten i den första studien och data om långsiktig säkerhet och resultat i naturhistoriska studien.
