vad är kryopyrinassocierade periodiska syndrom?

Kryopyrinassocierat periodiskt syndrom eller syndrom (CAPS), även känt som kryopyrinopatier, är genetiska autoinflammatoriska syndrom definierade av ’vinst-av-funktion’ mutationer som påverkar kryopyrinproteinet.

tre distinkta kliniska syndrom känns igen inom CAPS.

• familjärt kallt autoinflammatoriskt syndrom (FCAS)
• Muckle-Wells syndrom (MWS)
• neonatal-onset multisystem inflammatorisk sjukdom/kronisk infantil neurologisk, kutan och artikulär syndrom (NOMID/CINCA)

den mildaste formen är FCAS, och den allvarligaste formen, NOMID / CINCA, är ofta dödlig. Klinisk överlappning erkänns nu, vilket tyder på att dessa är ett kontinuum av sjukdom.

vissa fall av Schnitzler syndrom kan också falla i denna kategori.

Vem får kryopyrinassocierade periodiska syndrom och varför?

Kryopyrinassocierade periodiska syndrom är alla autosomala dominerande genetiska tillstånd, vilket innebär att endast en kopia av den onormala genen krävs för att utveckla det kliniska syndromet. FCAS och Muckle-Wells syndrom är vanligtvis familjära, ärvda från en drabbad förälder. NOMID / CINCA framträder som en spontan mutation, eftersom den orsakar allvarliga funktionshinder och ofta är dödlig före vuxenlivet.

patienter med överlappningsfunktioner rapporteras alltmer:

• mellan FCA och MWD
• mellan MWD och mild NOMID/CINCA
• men inte mellan FCA eller MWS och svår NOMID/CINCA.

exempel inkluderar kallkänslighet, frekvent huvudvärk eller asymptomatiskt Papillödem (svullnad på baksidan av ögat) i MWD eller dövhet i FCA. Även inom en familj kan medlemmar klassificeras som olika syndrom baserat på kliniska egenskaper.

molekylärbiologi och genetik

alla tre tillstånd orsakas av mutationer i samma gen, NLRP3, belägen på kromosom 1 (1q44). Cirka 100 olika mutationer, mestadels missensmutationer i exon 3 av denna gen, har identifierats hos patienter med kryopyrinassocierade periodiska syndrom. Sällan missense mutationer har identifierats i exons 4 och 6. Y570c, Y570F, F309S, F523L rapporteras endast i svår NOMID/CINCA. R260w, V198M, V262G, D303N) har identifierats i mer än en klinisk bild, även inom en familj. Detta skulle föreslå att det kan finnas ytterligare influenser, antingen genetiska eller miljömässiga, som påverkar den kliniska presentationen. Asymptomatiska bärare, mestadels i drabbade familjer, har också upptäckts.

NLRP3-genen uttrycks särskilt i vita blodkroppar (särskilt neutrofiler) och kondrocyter (broskceller). Det kodar för kryopyrin, ett protein som är involverat i bildandet av inflammasomer. Inflammasomer är proteinkomplex som finns i celler. De är viktiga i det medfödda immunsystemet. Sjukdomsbundna förändringar i kryopyrin resulterar i förlust av ett reglerande steg som möjliggör ökad caspase-1-aktivering och därmed ökad aktivering av interleukin (IL)-1. Aktiverad IL-1 msk är en kraftfull stimulator av den inflammatoriska kaskaden. Uttryck av NLRP3-genen i kondrocyter kan vara relevant för ledvärk/svullnad i FCAS och MWS och den beniga överväxten i NOMID/CINCA. Den senare verkar inte svara på IL – 1-receptorblockad. Uttryck i kondrocyter kan också vara involverat i utvecklingen av sensorineural dövhet i MWS och NOMID/CINCA.

mekanismen genom vilken kall utlöser attacker i FCA är fortfarande okänd.

inte alla fall av kliniskt typiska CAPS har haft en NLRP3-genmutation identifierad, särskilt NOMID / CINCA-formen. Somatiska mutationer, genmutationer som inträffar under fosterutveckling, har visat sig förklara ett litet antal uppenbarligen mutationsnegativa fall. NLRP3-mutationen detekteras sedan i endast en procentandel av celler i perifert blod. Sådan testning är svår och görs för närvarande endast i en forskningsmiljö.

vilka är de kliniska egenskaperna hos kryopyrinassocierade periodiska syndrom?

de kliniska egenskaperna som är gemensamma för dessa tre tillstånd är intermittenta eller återkommande attacker innefattande:

• feber
• Urticaria-liknande utslag (se nedan)
• ledvärk (artralgi)
• konjunktivit.

dessutom har varje syndrom sina egna distinkta kliniska egenskaper (se beskrivningen av ett specifikt syndrom).

vilka är funktionerna i hudutslaget?

det urticaria-liknande utslaget är detsamma kliniskt och histologiskt i alla former av kryopyrinassocierade periodiska syndrom. Karakteristiskt:

• Det är vanligtvis det första tecknet på syndromet.
• Det utvecklas vid eller strax efter födseln, eller i tidig spädbarn.
• Det är migrerande-vilket betyder att hudskadorna rör sig runt.
• makulopapulärt eller urticaria-liknande utseende kan förekomma.
• symtom tenderar att vara atypiska för urtikaria, med stickande, brännande, värme och / eller täthet, snarare än klåda.
• lesioner varar mindre än 24 timmar.
• de visar ofta ett dagligt mönster, vilket är värre på kvällen.
• intensiteten varierar mellan patienter och mellan episoder.

Kryopyrinassocierat periodiskt syndromutslag

Hur diagnostiseras kryopyrinassocierade periodiska syndrom?

diagnosen av ett kryopyrinassocierat periodiskt syndrom bör övervägas hos patienter med återkommande episoder av feber, hudutslag, ledvärk och inflammation i ögonen, utan tecken på infektion eller autoimmun sjukdom. Även om dessa är alla autosomala dominerande förhållanden, kan en positiv familjehistoria inte alltid framkallas.

en fördröjning i diagnosen av ett kryopyrinassocierat periodiskt syndrom är vanligt eftersom alla former är sällsynta. Initiala diagnoser av virusinfektioner och allergier anses vanligtvis. Denna försening i diagnosen, och därför i behandling, kan resultera i interleukin-1-inducerad organskada såsom dövhet och amyloidos.

akuta fasreaktanter i blod, såsom erytrocytsedimenteringshastighet (ESR), C-reaktivt protein (CRP) och serumamyloid a (SAA), ökas markant, även när patienten är väl mellan episoder. Anemi vid kronisk sjukdom och ökat antal vita blodkroppar, särskilt neutrofiler, kan påvisas.

hudbiopsi från det urticaria-liknande utslaget kan föreslå diagnosen av ett kryopyrinassocierat periodiskt syndrom, eftersom det visar en perivaskulär och ibland peri-eccrine (runt svettkörteln) neutrofil infiltrering av retikulär dermis, utan mastceller eller vaskulit. Detta skiljer sig helt från normal urtikaria (nässelfeber).

ett kommersiellt test är tillgängligt för sekvensering av exon 3 av NLRP3-genen. Detta kommer att upptäcka de flesta, men inte alla kända mutationer associerade med kryopyrinassocierade periodiska syndrom.

Vad är behandlingen av kryopyrinassocierade periodiska syndrom?

de tre kliniska syndromen svarar alla mycket bra på interleukin – 1-antagonistbehandling, såsom anakinra, rilonacept och canakinumab. Alla CAPS-patienter svarar, förutsatt att en tillräcklig dos administreras.

Anakinra

den dramatiska effekten av det biologiska medlet anakinra, en IL-1-receptorantagonist, har visats i ett antal stora kliniska prövningar med många patienter med kryopyrinassocierade periodiska syndrom. Det ges som en daglig subkutan injektion, och lokala injektionsreaktioner (klåda, svullnad, rodnad) är de vanligaste biverkningarna. Anakinra är vårdstandarden för NOMID / CINCA och godkändes av FDA för denna indikation 2013. Dosintervallet varierar: 0,5-1,5 mg/kg/d för FCA, upp till 3,5 mg/kg/d för MWS och upp till 10 mg/kg/d för svår NOMID/CINCA hos spädbarn.anakinra är inte registrerat eller subventionerat i Nya Zeeland (mars 2011). I andra länder som USA och Europa är dess registrerade indikation reumatoid artrit.

Rilonacept

Rilonacept var den första FDA-godkända behandlingen för CAPS. Det godkändes 2008 för FCAS och MWS hos vuxna och barn från 12 års ålder. Rilonacept är ett dimeriskt fusionsprotein som binder till interleukin – 1-receptortillbehörsproteinet och IL-1 typ 1-receptorn. Det administreras varje vecka som en subkutan injektion. Biverkningar har rapporterats i kliniska prövningar som milda till måttliga i svårighetsgrad, inklusive lokala reaktioner på injektionsstället, övre luftvägsinfektioner, huvudvärk, ledvärk och diarre. Två dödsfall har rapporterats under RILONACEPTBEHANDLING för CAPS: en från pneumokock meningit och den andra från kranskärlssjukdom.

Canakinumab

Canakinumab har också godkänts av FDA (2009) för FCAS och MWS och har godkänts från 4 års ålder. I Europa har det godkänts för alla former av kepsar. Canakinumab är en fullständigt humaniserad monoklonal antikropp som är specifikt riktad mot IL-1-kaka. Det administreras som en subkutan injektion var 8: e vecka. I en klinisk studie med 35 CAPS-patienter var de vanligt rapporterade biverkningarna nasofaryngit, rinit, illamående, diarre och svindel. Lokala reaktioner på injektionsstället rapporterades inte. Två allvarliga biverkningar som rapporterades under försök var svindel med akut vinkelglaukom och återkommande nedre urinvägsinfektion med sepsis. Vertigo kan utvecklas oftare hos patienter med sensorineural dövhet associerad med vissa former av CAPS.

ett dramatiskt svar ses inom timmar till dagar efter injektionen för de dagliga symtomen (feber, utslag, huvudvärk, ledvärk, konjunktivit) och akuta fasreaktanter i blod. Förbättring av långvariga komplikationer har också rapporterats hos vissa patienter med hörselnedsättning, synförlust, amyloidos (njursjukdom), tillväxthämning, men inte benavvikelser eller befintlig mental retardation som ses vid svår NOMID/CINCA. Det finns bevis som tyder på att start av behandling hos mycket små barn kan förebygga eller minimera långvarig neurologisk funktionsnedsättning.

det har rekommenderats att de långverkande Anti-IL-1-medlen till mycket små barn ska användas tillsammans med antibiotikaprofylax och immunisering mot Streptococcus pneumoniae och Haemophilus influenzae som för postsplenektomi.

behandlingar som blockerar effekten av IL – 1beta har haft en dramatisk effekt på livskvaliteten för patienter med dessa sällsynta kryopyrinassocierade periodiska syndrom.