cancerterapi har utvecklats för att strategiskt integrera distinkta behandlingsmetoder för att optimera risken för botemedel. Kirurgi och strålbehandling används för att uppnå locoregional kontroll, medan systemiska terapier (kemoterapi, endokrin terapi, molekylärt riktade terapier och tilläggsterapier (bisfosfonater)) används för att kontrollera diffus sjukdom (i hematologiska maligniteter) eller sjukdom som har spridit sig utanför det primära stället (i fasta tumörer). Kombination av olika terapier i cancer har blivit en trend, inte bara mellan olika typer av terapier, även flera läkemedel med komplementära mekanismer. Och dessa kombinationer har en bättre effekt på fem års överlevnad och försenar tumöråterfall.
Kemoterapiedit
i början av 1900-talet började den berömda tyska kemisten Paul Ehrlich utveckla läkemedel för att behandla infektionssjukdomar. Han var den som myntade termen ”kemoterapi” och definierade den som användningen av kemikalier för att behandla sjukdomar, han var också den första personen som dokumenterade effektiviteten hos djurmodeller för att screena en serie kemikalier för deras potentiella aktivitet mot sjukdomar, en prestation som hade stora konsekvenser för utveckling av cancerläkemedel. Under andra världskriget uppträdde ett nationellt läkemedelsutvecklingsprogram som cancer kemoterapi National Service Center. Och goda exempel på att bota akut barndomsleukemi och avancerad Hodgkins sjukdom uppmuntrade människor att screena fler kemikalier som har antitumöraktiviteter. Förutsatt en mångfald av antitumörkemikalier började folk använda cocktail av olika droger och överraskande fann att det skulle få ett bättre resultat. I början tänkte människor inte ens på att cancerceller kunde dödas av kemikalier, än mindre cancerspecifika terapier.
Immunterapiedit
När det gäller immunterapi nämns det tidigt av James Allison, nu vid University of Texas MD Anderson Cancer Center i Houston. Allison fann att CTLA – 4 sätter bromsarna på T-celler, vilket hindrar dem från att starta fullständiga immunattacker. Han undrade om blockering av blockeraren-CTLA-4-molekylen – skulle sätta immunsystemet fritt för att förstöra cancer. Men vid den tiden skulle folk ta det som en märklig IDE, och ingen stödde honom. Men han fortsatte att studera och motiverade sin motivering hos möss. Senare kliniska prövningar rapporterade Anti-CTLA-4-antikropp kan öka patienter med metastatisk melanom levde ytterligare 4 månader, anti-PD-1-antikropp visar också antitumöreffekt i kliniska prövningar. Att använda värdimmunsystemet för att bekämpa cancer blir en mer och mer utbredd ide i terapi. Vidare resulterar överhörning mellan framskridande tumörer och värdimmunsystemet i flera överlagrade mekanismer för ytterligare reglering och immunflykt som tjänar till att hålla immunsvaret mot tumörer stängda. En mängd immunceller som främjar tumörtillväxt och hämmar tumörassocierade immunsvar, inklusive CD4+CD25+FOXP3+ regulatoriska T-celler (Tregs), CD4+interleukin-17-producerande T-hjälparceller, myeloid-härledda suppressorceller (MDSCs) och tumörassocierade makrofager (TAMs). Ytterligare egenskaper hos tumörmikromiljön tystnar ytterligare antitumörimmunsvaret, inklusive höga nivåer av undertryckande intratumorala cytokiner (TGF-bronkier, TNF, IL-10), det konstitutiva eller inducerade uttrycket av immunkontrollmolekyler av tumörcellerna (PD-L1, B7-H4) och olika andra fenotypiska förändringar som leder till immunflykt (förlusten av tumörantigener och andra molekyler som är nödvändiga för antigenbehandling och presentation).
överhörning mellan kemoterapi och immunterapiedit
kemoterapi kan främja tumörimmunitet på två huvudsakliga sätt: (a) genom den avsedda terapeutiska effekten av att döda cancerceller genom immunogen celldöd, och (b) genom tillhörande och till stor del ouppskattade effekter på både de maligna och normala värdcellerna som finns i tumörmikromiljön. Men många standard-och högdoskemoterapi-regimer kan också vara immunsuppressiva, genom att antingen uppriktigt inducera lymfopeni eller bidra till lymfocytdysfunktion. Det är uppenbart att strategiskt integrering av immunbaserade terapier med vanliga cancerbehandlingsmetoder, särskilt kemoterapi läkemedel, har potential att reengineer den övergripande värdmiljön och den lokala tumörmikromiljön för att störa vägar för immuntolerans och undertryckande.
kliniska exempelredigera
det finns flera bra exempel. Standardbehandlingen för patienter med diffust stor-B-celllymfom är cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison (CHOP). Rituximab, en chimär monoklonal antikropp mot CD20 B-cellantigenet, har terapeutisk aktivitet i diffus stor-B-celllymfom5. Människor visade att tillsatsen av rituximab till CHOP-regimen ökar den fullständiga svarsfrekvensen och förlänger händelsefri och total överlevnad hos äldre patienter med diffus stor-B-celllymfom, utan en kliniskt signifikant ökning av toxiciteten. För metastatisk bröstcancer som överuttrycker HER2 har kemoimmunoterapi också en bättre effekt. HER2-genen, kodar för tillväxtfaktorreceptorn HER2, överuttrycks i 25 till 30 procent av bröstcancer, vilket ökar tumörens aggressivitet. Trastuzumab är en rekombinant monoklonal antikropp mot HER2, kliniska studier visade att tillsatsen av trastuzumab till kemoterapi var associerad med en längre tid till sjukdomsprogression, en högre frekvens av objektivt svar, en längre svarstid, en lägre dödlighet vid 1 år, längre överlevnad och en 20 procent minskning av risken för dödsfall, vilket visar att trastuzumab ökar den kliniska fördelen med första linjens kemoterapi vid metastaserad bröstcancer som överuttrycker HER2.
