Karl I, kung av Spanien, valdes till vakansen kvar av hans farfar Maximilian död. Det heliga romerska riket hade sina rötter i det karolingiska kungariket under åttonde århundradet och sedan det trettonde århundradet delegerades rätten att välja kejsaren för att välja prinsar. Kejsarens konstitutionella val var av senare ursprung, daterat till Golden Bull 1356. Under det fjortonde århundradet, tre rivaliserande dynastier-Luxemburg, Habsburg, och den bayerska Wittelsbach-varje hävdade rättmätig innehavare av den kejserliga tronen, dra Rom in i konflikten och tillfälle för anti-påvliga polemik Marsiglio av Padua och Vilhelm av Ockam, som var och en flydde till beskydd av Wittelsbach käranden, Ludwig av Bayern. Golden Bull fastställde fasta regler för valet av kejsaren, exklusive både påvligt ingripande och kungariket Österrike och Bayern från valet. Det heter sju väljare, fyra sekulära och tre kyrkliga: ärkebiskopen i Köln, Trier och Mainz och de sekulära härskarna i Sachsen (hertig), Brandenburg (markgrave), Böhmen (kung) och Pfalz av Rhen (greve).
valet av Maximilians efterträdare ifrågasattes varmt. Francis I av Frankrike, av Valois-linjen, var en kandidat, liksom Henry VIII av England kort. Rom stödde kandidaturen till Fredrik den Vise av Sachsen, en av väljarna, och trodde att han skulle stoppa tidvattnet för den växande Habsburg-familjen. Charles själv var av familjen Habsburg, men han var också sonson till en hertiginna av Bourgogne (Nederländerna och norra Frankrike) och sonson till Ferdinand och Isabella, som hade förenat Castille och Aragon till ett enda spanskt kungarike. Följaktligen var han inte bara kungen i Spanien, utan också ärvt Bourgogne, Österrike, även Kungariket Sicilien. Detta gjorde honom till den naturliga motståndaren till Francis I och av rädsla för Charles intrång i Italien ledde påven till sida med Frankrike mot Habsburg-kungen. Charles hade dock fördelen av enorm personlig rikedom, för att inte tala om stöd från de rika Fugger-bankirerna i Augsburg, och han kunde köpa stöd från majoriteten av väljarna för att försäkra sig om hans anslutning till tronen. Fiendskap mellan Charles och Rom fortsatte, vilket ledde till hans slutliga säck av staden 1527 och fängelse av påven Clement VII.
Charles främsta mål för imperiet var att avvärja de muslimska Turkiska styrkornas framsteg i öster. Men för att göra det var han tvungen att ta itu med den kyrkliga situationen som delade Europa i Luther. Hans tog en aktiv roll i att försöka lösa situationen, från att erbjuda sin egen motbevisning till Luthers berömda tal vid Worms Diet 1521 för att hjälpa till att förhandla om försök till bosättningar i Augsburg 1530 och Regensburg 1541, och slutligen stödja de katolska riken i militär handling mot protestantiska styrkor i Schmalkaldiska kriget 1546-47. Segern där ledde till den berömda Augsburg-tiden 1548, som sökte försoning mellan de två religiösa partierna med våld. Han övervakade det efterföljande fredsavtalet i Westfalen 1555, vilket gav Västeuropas härskare ius reformandi-rätten att reformera sina territorier och göra dem lutherska eller förbli katolska. Charles abdikerade slutligen sin tron 1556 och drog sig tillbaka till ett kloster för att studera resten av sitt liv.
