klinisk fråga

bland patienter med hög risk för kardiovaskulära händelser, ger kombinations aspirin plus klopidogrel terapi större skydd mot kardiovaskulära händelser än aspirin ensam?

Bottom Line

bland patienter med hög risk för kardiovaskulära händelser minskade kombinationen aspirin plus klopidogrel inte signifikant frekvensen av MI, stroke eller död från CV-orsaker. Det var ökad blödning med kombinationsbehandling.

huvudpunkter

Aspirin förhindrar vissa, men absolut inte alla, kardiovaskulära (CV) händelser bland högriskpatienter. CAPRIE och andra studier visade att P2Y12-receptorhämmaren klopidogrel ytterligare minskade frekvensen av CV-händelser. Kombinationsterapi med aspirin plus klopidogrel har använts framgångsrikt i ACS i CURE, CREDO, CLARITY-TIMI och COMMIT. Det var inte känt om fördelarna med dubbel trombocytbehandling skulle sträcka sig till icke-ACS-inställningen.studien Clopidogrel för hög aterotrombotisk Risk och ischemisk stabilisering, hantering och undvikande (CHARISMA) inkluderade 15 603 patienter med stabil CAD eller på annat sätt med hög risk för CV-händelser. Patienterna randomiserades till antingen kombinations aspirin plus klopidogrel eller aspirin monoterapi och följde framåt för CV-händelser inklusive MI, stroke eller död på grund av CV-orsak. Med medianuppföljning på 2,3 år observerades frekvensen av sammansatt utfall av MI, stroke eller CV-relaterad död i liknande hastigheter mellan grupper (6,8% mot 7,3%). Det var ökad blödning i kombinationsbehandlingsgruppen.

post hoc-subgruppsanalyser visade att CV-händelser hos symtomatiska patienter var mindre frekventa vid kombinationsbehandling. Kombinationsterapi var också associerad med färre icke-dödliga stroke jämfört med aspirinmonoterapi (2, 4% mot 1, 9%). Det fanns ingen skillnad i resultat mellan patienter som tidigare hade fått trombocythämmande behandling och de som inte hade det.

i praktiken bör lågdos daglig aspirin övervägas för alla vuxna över 50 med riskfaktorer för CV-händelser. Patienter som upplevde en CV-händelse på aspirinmonoterapi, eller de med aspirinallergi, kan dra nytta av clopidogrel monoterapi. Karisma och andra studier har dock hjälpt till att upprätta dubbel trombocythämmande hämning för få andra patienter än de efter hjärtbypassoperation eller koronar stentplacering. En substudie av CHARISMA-patienterna hjälpte till att stödja hypotesen att dubbel trombocytbehandling efter TIA / stroke kan vara överlägsen monoterapi.

riktlinjer

ACCF/aha CV primärprevention (2009, Anpassad)

• Aspirin 75-162 mg/dag rekommenderas för alla patienter med kranskärlssjukdom om inte kontraindicerat (Klass 1, nivå a)
• Clopidogrel 75 mg en gång dagligen rekommenderas för patienter om de är intoleranta eller allergiska mot aspirin (klass i, nivå B)

aha CVD och stroke primär prevention förebyggande (2014, Anpassad)

• för patienter med noncardioembolic ischemisk stroke eller TIA, använd antiplatelet medel snarare än oral antikoagulation (klass i; nivå a).
• Aspirin (50-325 mg/d) monoterapi (klass i; nivå av bevis A) eller kombinationen av aspirin 25 mg och dipyridamol med förlängd frisättning 200 mg två gånger dagligen (klass i; nivå B) indikeras som initial behandling efter TIA eller ischemisk stroke för sekundär förebyggande.
• klopidogrel (75 mg) monoterapi är ett rimligt alternativ för sekundär förebyggande av stroke i stället för aspirin eller kombination aspirin/dipyridamol (klass IIa; Nivå B). Denna rekommendation gäller även patienter som är allergiska mot aspirin.
• kombinationen av aspirin och klopidogrel kan övervägas för initiering inom 24 timmar efter en mindre ischemisk stroke eller TIA och för fortsättning i 90 dagar (klass IIb; Nivå B). (Ny rekommendation 2014 uppdatering som svar på CHANCE-försöksresultaten)
• kombinationen av aspirin och klopidogrel, när de initieras dagar till år efter en mindre stroke eller TIA och fortsatte i 2 till 3 år, ökar risken för blödning i förhållande till antingen agent ensam och rekommenderas inte för rutinmässig långvarig sekundär prevention efter ischemisk stroke eller TIA (klass III; nivå a).

USPSTF Aspirin för CVD-förebyggande (2009, Anpassad)

• rekommenderar starkt aspirinanvändning hos män 45-79 år om riskreduktion av hjärtinfarkt uppväger risken för gastrointestinal blödning. (Grad a)
• rekommenderar starkt aspirinanvändning hos kvinnor 55-79 år om riskreduktion av hjärtinfarkt uppväger risken för gastrointestinal blödning GI-skada. (Grad A)

ACCP CVD primär och sekundär prevention (2012, Anpassad)

• för primär prevention av kranskärlssjukdom, låg dos aspirin (75-100 mg/dag föreslås över ingen behandling hos patienter 50 utan symptomatisk kardiovaskulär sjukdom. (Grad 2B)

Design

• prospektiv, multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie
• N=15 603 patienter med antingen kliniskt uppenbar kardiovaskulär sjukdom eller flera riskfaktorer
  • klopidogrel plus aspirin (n=7 802)
  • Placebo Plus aspirin (n=7 801)
• Medium uppföljning: 28 månader
• analys: intention-to-treat

population

inklusionskriterier

• ålder 45 års ålder plus ett av följande villkor:
  • multipla aterotrombotiska riskfaktorer
  • dokumenterad kranskärlssjukdom
  • dokumenterad cerebrovaskulär sjukdom
  • dokumenterad symtomatisk perifer arteriell sjukdom

Exklusionskriterier

• att ta orala antitrombotiska läkemedel eller NSAID på lång sikt
• hade fastställda indikationer för klopidogrel-behandling (såsom nyligen ACS)
• var planerad att genomgå revaskularisering kunde de inte anmäla sig förrän efter proceduren.

Baslinjekarakteristika

jämförelser är aspirin / clopidogrel vs. aspirin ensam.

• medianålder: 64 mot 64 år
• Kvinna: 29,7% mot 29,8%
• Inklusionsundergrupp
  • dokumenterad kärlsjukdom: 77,7% mot 78,1%
  • flera riskfaktorer: 21,3% mot 20,8%
  • ingen av grupperna: 1,0% mot 1,1%
• baslinje droganvändning:
  • diuretikum: 48,2% mot 47,1%
  • nitrat: 23,2% mot 24,1%
  • betablockerare: 55% mot 55,7%
  • ACE-hämmare: 64% mot 64,6%
  • arb: 25,5% mot 25,9%
  • statin: 76, 8% mot 76, 9%
  • antidiabetisk medicinering: 41, 8% mot 41.5%

interventioner

• alla patienter fick aspirin 75-162 mg per dag
• randomiserad för att få antingen klopidogrel 75 mg per dag eller placebo
• alla patienter fick också standardbehandling efter behov (t.ex. statiner och betablockerare)
• uppföljning vid 1, 3 och 6 månader och sedan var 6: e månad tills prövningens slut.

resultat

jämförelser är intensiv terapi vs. standardterapi.

Primary Outcomes

Primary efficacy end point (first occurrence of myocardial infarction, stroke or death from cardiovascular causes) 6.8% vs. 7.3% (RR 0.93; 95% CI 0.83-1.05; P=0.22) Myocardial Infarction 1.9% vs. 2.0% (RR 0.94; 95% CI 0.75-1.18; P=0.059) Stroke 1.9% vs. 2.4% (RR 0.79; 95% CI 0.64-0.98; P=0.03) NNT= 200 Death from cardiovascular causes 3.1% vs. 2.9% (RR 1.04; 95% CI (0.87-1.25; P=0.68) Severe bleeding (GUSTO definition) 1.7% vs. 1.3% (RR 1.25; 95% CI 0.97 -1.61; P=0.09) Moderate bleeding 2.1% vs. 1.3% (RR 1.62; 95% CI 1.27-2.08; P<0.001) NNH= 125

sekundära resultat

sekundär effekt slutpunkt (första förekomsten av hjärtinfarkt, stroke, död från kardiovaskulära orsaker, eller sjukhusvistelse för instabil angina, transitorisk ischemisk attack, eller en revaskularisering förfarande) 16,7% vs. 17,9% (RR 0,92; 95% CI, 0,86-0,995; P=0,04)

Subgruppsanalys

kliniskt uppenbar aterotrombos 6,9% vs. 7,9% (rr 0,88; 95%, 0,77-0,998; p=0,046)

kritik

subgruppsanalysen som stöder en fördel med dubbel trombocytbehandling hos symptomatiska patienter var inte förplanerad. Dessa resultat bör tas som hypotesgenererande med tanke på deras implicita fördomar.

finansiering

• Sanofi-Aventis och Bristol-Myers Squibb

Vidare läsning

1. Pfeffer M, et al. ”Karisma av undergrupper och undergrupper av karisma.”NEJM 2006; 355: 1744-1746.
2. 2.0 2.1 korrespondens: klopidogrel för förebyggande av aterotrombotiska händelser. N Engl J Med 2006; 355: 418-421.
3. Hankey G, et al. ”Effekt av clopidogrel plus ASA vs. Asa tidigt efter TIA och ischemisk stroke: en delstudie av CHARISMA trial.”Int J Stroke 2011; 6 (1): 3-9.
4. Redberg RF, et al. ”ACCF / AHA 2009 prestationsåtgärder för primärt förebyggande av hjärt-kärlsjukdom hos vuxna.”Journal of American College of Cardiology. 2009;54(14):1364-1405.
5. Kernan WN et al. Riktlinjer för förebyggande av stroke hos patienter med stroke och övergående ischemisk attack: en riktlinje för vårdpersonal från American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014. 45:2160-236.
6. nationell riktlinje Clearing House. ”Riktlinjeöversikt: Aspirin för förebyggande av hjärt-kärlsjukdom: USA. Förebyggande tjänster arbetsgrupp rekommendation uttalande.”Guideline.gov. Publicerad 2009-06-30. Tillträde 2014-09-09.
7. Vandvik PO, et al. ”Primär och sekundär förebyggande av hjärt-kärlsjukdom: antitrombotisk terapi och förebyggande av trombos, 9: e upplagan: American College of Chest Physicians evidensbaserade riktlinjer för klinisk praxis.” Kista. 2012; 141 (2 sup): e637S-e668S.