hjärtarytmi Suppression Trial (CAST) inleddes 1986 av National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) efter slutförandet av en 502-patient pilotstudie (CAPS).123 de första resultaten av CAST i publicerades 1989 och Cast II-resultaten publicerades 1992.23 i båda försöken undertryckte antiarytmiska läkemedel effektivt asymptomatiska ventrikulära arytmier men ökade arytmisk död. Eftersom undertryckningshypotesen motbevisades har den vanliga praxisen att använda antiarytmiska läkemedel för att undertrycka asymptomatiska arytmier hos patienter efter akut hjärtinfarkt begränsats. Hos CAST I hade enkainid-och flekainidbehandlade patienter en 3,6-faldig överdriven risk för arytmisk död jämfört med placebobehandlade patienter. CAST-resultaten har extrapolerats för att inkludera andra antiarytmiska läkemedel, vilket resulterar i en oro för dödlig proarytmi vid användning av alla antiarytmiska läkemedel. Följaktligen har det skett väsentliga förändringar i märkningen av antiarytmiska läkemedel och signifikanta förändringar i de regulatoriska riktlinjerna från Food and Drug Administration.4 Det har också skett en dramatisk omstrukturering av läkemedelsindustrins antiarytmiska läkemedelsutveckling.

minst ett decennium före inledningen av CAST erkändes att patienter med hjärtinfarkt med frekventa och komplexa ventrikulära prematura depolariseringar (VPD) som detekterades vid ambulerande EKG-övervakning hade en ökad risk för efterföljande arytmisk död jämfört med patienter utan dessa arytmier.5678 liksom de flesta icke-invasiva markörer med ökad risk saknar VPD specificitet (3% till 6% arytmisk dödlighet på 1 år), vilket innebär att de flesta patienter efter hjärtinfarkt med asymptomatisk VPD överlever.9 för varje 100 patienter som utsätts för empirisk antiarytmisk terapi kan således endast ett fåtal (3 till 6 av 100) dra nytta av (det vill säga förebyggande av arytmisk död), medan tyvärr alla riskerar för potentiell dödlig proarytmi från det antiarytmiska läkemedlet. Vid utformningen av CAST ingick endast patienter vars arytmier undertrycktes av det antiarytmiska läkemedlet i försöket. Båda gjutna försök utforskade och motbevisade hypotesen att läkemedelsuppression av asymptomatiska VPD hos patienter som överlevde hjärtinfarkt skulle förbättra överlevnaden.23

en omfattande litteratur bekräftar det oberoende prediktiva värdet av VPD och nonsustained ventrikulär takykardi vid identifiering av patienter efter hjärtinfarkt med ökad risk för arytmisk död. Frekventa och komplexa VPD förekommer oftare hos patienter med vänster ventrikulär dysfunktion.61011 vissa utredare går vidare, vilket tyder på att VPD och nonsustained ventrikulär takykardi helt enkelt är markörer för ett döende myokardium.12 svårighetsgraden och komplexiteten hos asymptomatiska VPD efter hjärtinfarkt är inte bara relaterade till utstötningsfraktion utan till graden av klinisk kongestiv hjärtsvikt, graden av utvidgning av vänster ventrikel och närvaron av vänster ventrikulär aneurysm. VPD och ventrikulär takykardiundertryckning är svårare att uppnå hos patienter med signifikant vänster ventrikulär dysfunktion.131415161718 dokumentationen av VPD-undertryckning hos enskilda patienter är också svår på grund av VPD: s extrema variation.1920 således var CAST tvungen att fastställa ganska kraftfulla kriterier för arytmiundertryckning (80% undertryckande av VPD) för att utesluta variation hos enskilda patienter.8 plötslig död reducerades med ungefär en tredjedel med användning av empiriska ovarian-blockerare i Beta-blockerare hjärtattack Trial (BHAT) och timolol trial, men en post hoc-analys av BHAT visade att propranolol endast undertryckte ungefär en tredjedel av VPD: erna.2122 a priori-beslutet om ett mål på 80% VPD-undertryckning vid gjutning påverkade läkemedelsval och dosering. Att testa hypotesen om VPD-undertryckande var kärnan i studiedesignen för CAST. I det aktuella numret av cirkulation ger Goldstein och kollegor23 ett nytt perspektiv på konsekvenserna av VPD-undertryckande. De rapporterar en post hoc-analys från CAST I och II-databasen och observerade att CAST-kvalificerade patienter vars VPD var lätta att undertrycka (första dosen av antiarytmiskt läkemedel) hade en bättre prognos i förhållande till arytmisk död/icke-dödlig hjärtstopp. För att undersöka oberoende av lätt undertryckning som en prediktor för arytmisk död gjordes standardstatistiska justeringar för variabler som är kända för att vara relaterade till enkel VPD-undertryckning och arytmisk död (inklusive ålder, tidigare hjärtinfarkt, hjärtsvikt och utstötningsfraktion). Författarna rapporterar att, efter justering, lätt VPD undertryckande var en oberoende prediktor för arytmisk död (relativ risk, .66; P=.013). Eftersom aktiv terapi i båda CAST-studierna var associerad med en ökning av arytmisk död och lätt undertryckta patienter var mer benägna att randomiseras i den långsiktiga studien, kunde styrkan i denna förening underskattas.

men i vilken grad ska vi dra slutsatsen att enkel undertryckning i sig är en kraftfull prediktor för dödlighet? Försiktighet är i ordning på grund av tolkningssvårigheter som orsakas av undergruppens oundvikliga icke-slumpmässiga karaktär. Denna rapport representerar en a priori, icke-randomiserad undergruppsanalys av CAST I-och CAST II-populationerna som involverar kategorierna av undertryckande kontra icke-undertryckande. Inträde till dessa grupper var icke-slumpmässigt. Till skillnad från den slumpmässiga fördelningen av grupptilldelningar, där obalanser sannolikt kommer att vara små och lätt hanteras genom standardstatistiska justeringar, utgör den icke-slumpmässiga fördelningen av riskfaktorer ett dubbelt problem. För det första leder icke-slumpmässigt urval i allmänhet till viktiga obalanser i egenskaperna hos dessa grupper. För det andra justeras dessa obalanser inte slutgiltigt genom statistiska förfaranden.

flera studier av ett spektrum av antiarytmiska läkemedel har noterat sambandet mellan graden av vänster ventrikulär dysfunktion och ventrikulär arytmiundertryckning;151617181920 det finns liten debatt om att graden av vänster ventrikulär dysfunktion är den mest kraftfulla prediktorn för dödlighet efter hjärtinfarkt.61011 vi är sedan kvar med frågan om förhållandet mellan VPD-undertryckande och dödlighet är oberoende av vänster ventrikulär dysfunktion eller om undertryckande förmedlar och återspeglar de mer direkta påverkningarna av vänster ventrikulär dysfunktion på dödligheten. Tyvärr är det dessa variabler som är obalanserade mellan jämförelsegrupperna (vänster ventrikulär ejektionsfraktion, tidigare hjärtinfarkt, hjärtsvikt och diuretisk användning), som är varje uttryck för vänster ventrikulär dysfunktion och samtidigt är de mer kraftfulla prediktorerna för döden än enkel undertryckning i sig. I undergruppsanalys med väsentlig förvirring, statistisk justering är inte en bromid för att fastställa giltigheten av en ny blygsam relation i en miljö av väletablerade, kraftfulla prediktorer för VPD-undertryckande och dödlighet.6151617181920

tills och om inte VPD–undertryckning visas förbättra prognosen hos patienten efter hjärtinfarkt, resultaten av CAST och andra studier betonar en ökad risk för antiarytmisk behandling som inte motverkas av någon påvisad patientnytta.4 i CAST undertrycktes patienter med frekventa VPD effektivt av moricizin, enkainid och flekainid, men arytmiska dödsfall ökade dramatiskt.23 men i denna rapport hade patienter som lätt undertrycktes det bästa resultatet.23 är detta en sann paradox? I själva verket behandlar den aktuella studien en ny fråga, separat från utforskningen av VPD-undertryckningshypotesen motbevisad av resultaten från CAST. De tidigare HUVUDGJUTNA resultaten är en återspegling av den långsiktiga toxiciteten hos antiarytmiska läkemedel trots initial arytmi VPD-undertryckning.9 frågan som behandlas av Goldstein et al23 är en nyligen föreslagen markör (enkel VPD-undertryckning) associerad med en efterföljande låg arytmisk dödlighet.

om det nuvarande förhållandet mellan lätthet av VPD-undertryckning och förbättrad prognos bekräftas oberoende, kan man överväga en studie baserad på denna markör i tydlig kontrast till CAST-studiedesignen. Som illustreras i Fig 1 avvisades den ursprungliga gjutna hypotesen genom användning av en studiedesign där endast patienter efter hjärtinfarkt med frekventa VPD: er som undertrycktes kunde randomiseras till försöket. I kontrast, studiedesignen som avbildas i Fig 2 kunde undersöka konsekvenserna av denna rapport från Goldstein et al.23 i denna föreslagna design skulle patienter efter hjärtinfarkt med frekventa VPD: er testas, som i CAST, för arytmiundertryckning. De som lätt undertrycktes skulle emellertid inte vara stödberättigande (kronisk antiarytmisk läkemedelsbehandling hos sådana patienter var associerad med en ökad dödlighet i CAST). Den nuvarande rapporten från Goldstein et al23 drar slutsatsen att sådana patienter har låg risk för arytmisk död. Istället skulle icke-undertryckta patienter vara målpopulationen, randomiserad till ett empiriskt antiarytmiskt läkemedel eller placebo. Antiarytmisk läkemedelsadministration är motiverad i en sådan population, baserat på observation av en ökad arytmisk dödsrisk jämfört med patienter som uppvisar lätt undertryckning. Placebo är motiverad, baserat på fakta att dessa patienter inte har haft någon symptomatisk arytmisk händelse och att antiarytmiska läkemedel i allmänhet har visat sig vara farliga för sådana patienter tidigt efter hjärtinfarkt.

således är rapporten från Goldstein et al23 i det aktuella numret av Circulation en annan innovativ observation som härrör från CAST-databasen: Enkel VPD-undertryckning i sig kan vara en markör för en låg arytmisk dödlighet hos patienter som överlever hjärtinfarkt med frekventa VPD. De initiala resultaten av CAST och efterföljande substudieanalyser har berikat vår kunskap om arytmisk död, antiarytmiska läkemedel och ventrikulära arytmier. Våra koncept har förändrats när det gäller säkerheten för antiarytmiska läkemedel samt storleken på problemet med proarytmi som ett resultat av CAST.4 CAST fortsätter att ha ett oumbärligt inflytande på antiarytmisk läkemedelsutveckling och den kliniska forskningsmiljön samt på praxis för arytmihantering.

de åsikter som uttrycks i denna redaktion är inte nödvändigtvis redaktörerna eller American Heart Association.

Footnotes