bakgrund& mål: celiaki kan behandlas och potentiellt botas genom att återställa t-celltolerans mot gliadin. Vi undersökte säkerheten och effekten av negativt laddade 500 nm poly(lactide-co-glycolide) nanopartiklar som inkapslar gliadinprotein (TIMP-GLIA) i 3 musmodeller av celiaki. Upptag av dessa nanopartiklar genom antigenpresenterande celler visade sig inducera immuntolerans i andra djurmodeller av autoimmun sjukdom.
metoder: vi utförde studier med C57BL/ 6; RAG1 -/ – (C57BL / 6); och HLA-DQ8, huCD4 transgena Ab0 NODMÖSS. Möss fick 1 eller 2 tail-ven injektioner av TIMP-GLIA eller kontroll nanopartiklar. Vissa möss fick intradermala injektioner av gliadin i komplett Freunds adjuvans (immunisering) eller av lösligt gliadin eller ovalbumin (öronutmaning). RAG – / – möss fick intraperitoneala injektioner av CD4 + CD62L-CD44hi T-celler från gliadin-immuniserade C57BL/6-Möss och matades med en Ain-76A-baserad diet innehållande vetegluten (oral utmaning) eller utan gluten. Mjälte-eller lymfkörtelceller analyserades i proliferation och cytokinsekretionsanalyser eller genom flödescytometri, RNA-sekvensering eller kvantitativ polymeraskedjereaktion i realtid. Serumprover analyserades med gliadin antikropp enzymbunden immunosorbentanalys och tarmvävnader analyserades med histologi. Humana perifera blodmononukleära celler, eller omogna dendritiska celler härledda från humana perifera blodmononukleära celler, odlades i medium innehållande TIMP-GLIA, anti-CD3-antikropp eller lipopolysackarid (kontroller) och analyserades i proliferations-och cytokinsekretionsanalyser eller genom flödescytometri. Helblod eller plasma från friska frivilliga inkuberades med TIMP-GLIA, och hemolys, trombocytaktivering och aggregering och komplementaktivering eller koagulering analyserades.
resultat: TIMP-GLIA ökade inte mognadsmarkörer på odlade humana dendritiska celler eller inducerade aktivering av T-celler från patienter med aktiv eller behandlad celiaki. I överkänslighet av fördröjd typ (modell 1), HLA-DQ8 transgen (modell 2) och gliadin-minnet T-cell enteropati (modell 3) modeller av celiaki, intravenösa injektioner av TIMP-GLIA minskade signifikant gliadin-specifik t-cellproliferation (i modellerna 1 och 2), inflammatorisk cytokinsekretion (i modellerna 1, 2 och 3), cirkulerande gliadin-specifik IgG/igg2c (i modellerna 1 och 2), öronsvullnad (i Modell 1), glutenberoende enteropati (i modell 3), och kroppsviktförlust (i modell 3). I Modell 1 visade sig effekterna vara dosberoende. Splenocyter från HLA-DQ8 transgena möss som ges TIMP-GLIA nanopartiklar, men inte kontrollerar nanopartiklar, hade ökade nivåer av FOXP3 och genuttryckssignaturer associerade med toleransinduktion.
slutsatser: hos möss med gliadinkänslighet inducerade injektion av TIMP-GLIA nanopartiklar svar på gliadin och reducerade markörer för inflammation och enteropati. Denna strategi kan utvecklas för behandling av celiaki.
