cerebellumets normala funktioner och dess sjukdomar har varit kärnan i min akademiska karriär på mer än 45 år – både i klinisk vård av patienter och i klinisk och experimentell forskning. Mer än 85 av mina publikationer har ordet cerebellum i titeln, eller cerebellum är centralt för de problem som diskuteras i publikationen (se ytterligare filer 1 och 2). De flesta av dessa publikationer betonar en del av förhållandet mellan cerebellum och kontrollen av ögonrörelser, inklusive alla dess subtyper, vestibulär, saccade, strävan och vergens. De visuella symtomen från den störda okulära motorkontrollen hos cerebellära patienter är ofta extremt inaktiverande och livsförändrande, till exempel dubbelsyn på grund av okulär felinriktning och oscillopsi på grund av nystagmus eller andra oönskade okulära svängningar. Detta har varit en anledning till min ihållande fokus, under så många år, på denna relativt liten, men viktig del av hjärnan. Mina intressen i cerebellum följde på en serie epifanier, baserade på människor – patienter, läkare och forskare – som jag kom i kontakt med; på tiderna; och på chans och lycka. Vid varje steg på vägen nådde jag en ”tipppunkt” som drev mig i en ny riktning eller till en viss person som blev en inflytelserik mentor, kollega eller praktikant. Här rekapitulerar jag en del av den här historien och baserat på min erfarenhet föreslår några ”tips” för framgång (Tabell 1), som jag hoppas kommer att hjälpa dem tidigt i sin karriär när de fattar beslut om hur deras akademiska liv ska utvecklas.

varför jag valde neurovetenskap

”håll utkik efter något nytt och spännande att studera”. År 1965 började jag läkarutbildningen på Johns Hopkins i neuroanatomi och blev omedelbart enthralled med hjärnan, förundras över sin utsökta anslutning. Senare samma år kunde jag se Professor Vernon Mountcastle, ordförande för fysiologi och en framstående neurofysiolog speciellt för hans upptäckt av den kolumna arkitekturen i somatosensorisk hjärnbark, utföra experiment i sitt laboratorium. Han registrerade aktiviteten i enskilda nervfibrer hos försöksdjur som svar på olika sensoriska stimuli. Förmågan att” se ” hur neural aktivitet i hjärnan kodar erfarenheter från omvärlden var en uppenbarelse för mig och ytterligare piqued mitt intresse för en karriär inom neurovetenskap. 1966, efter mitt första år på läkarskolan, valde jag ett sommarval med ordföranden för anatomiavdelningen, Professor David Bodian, känd för sina banbrytande studier om patogenesen av poliomyelit, vilket möjliggjorde utvecklingen av poliovaccinet. Han utvecklade också den” Bodian ” silverfläcken för att identifiera nervfibrer och nervändar i neuroanatomiska sektioner. Den sommaren tillbringade vi många timmar tillsammans i mikroskopet och undersökte den övre cervikala ryggmärgen och försökte dechiffrera propriospinalvägar. Numera hur ofta har en avdelningsstol till och med en liten tid, än mindre nästan dagliga sessioner, att spendera med en förstaårsmedicinsk student på ett valbart i laboratoriet? Min fascination med den anatomiska och fysiologiska organisationen av hjärnan fortsatte under hela läkarutbildningen så att på vår egen tid, en klasskamrat, Tom Woolsey, som var i ett liknande tillstånd av anatomisk ”ecstasy” och jag dissekerade ett grovt hjärnprov. Vi försökte föreställa oss i tre dimensioner de komplicerade förhållandena mellan hjärnans vätskeutrymmen och sprickor. Tom uppnådde slutligen stor berömmelse för sin upptäckt, medan han fortfarande var en medicinsk student, av ”fat” – organisationen av projektionerna av whiskers (vibrissa) i råttans hjärnbark.

varför jag valde neurologi

När det var dags att välja en klinisk specialitet var neurologi det naturliga valet. Återigen, en upplevelse (en annan sommarval, den här gången på Mayo Clinic i neurologi 1968) och en exponering för några av jättarna i klinisk neurologi där (Dr.Frank Howard från myasthenia gravis berömmelse och Dr Thomas Kearns och Robert Hollenhorst från neuroophthalmolgy berömmelse) gjorde neurologi ett oundvikligt beslut. Mina intressen i cerebellum omrördes också på Mayo Clinic när en av de patienter som tilldelades mig utvärderades för en kronisk cerebellär ataxi. Jag fick höra att slå upp ett klassiskt papper om cerebellär degeneration hos alkoholister av Maurice Victor och kollegor med titeln ”en begränsad form av cerebellär kortikal degeneration som förekommer hos alkoholiska patienter”, som var 109 sidor lång . Jag erkänner att jag inte läste detta papper från början till slut men förmågan att korrelera funktion och anatomi med hjälp av klinisk undersökning och efterföljande patologi var en ”tipppunkt” som drev mig mot neurologi och så småningom cerebellum. Denna erfarenhet betonade också för mig vikten av att läsa och känna till den medicinska litteraturen. ”Vet, men inte nödvändigtvis acceptera, vad som har sagts, skrivits och åstadkommits tidigare.”

varför jag valde neurooftalmologi

alla medicinska studenter som besöker Mayo Clinic för sommarvalet var tvungna att ta en vecka med neurooftalmologi. Vid den tiden kom jag över den klassiska läroboken, ”The Neurology of the Ocular Muscles” av David Cogan, den framstående neurooftalmologen och ordförande för oftalmologi vid Harvard Medical School. Cirka 6 år senare, 1974-75, medan jag tjänstgjorde i folkhälsovården vid National Institutes of Health i Bethesda, av en slump var min lilla skåp bredvid Dr.Cogans kontor. Han hade flyttat till National Eye Institute i Bethesda efter att ha gått i pension från Harvard. Dr. Cogan tog mig under sina vingar och skickade mig till min första internationella konferens (i Stockholm 1975) helt enkelt som observatör eftersom han trodde att det skulle vara ”bra för mig”. Den andra stora individen som väckte mitt intresse för neurooftalmologi var Dr.Frank Walsh på Johns Hopkins. Som neurologi bosatt på Hopkins (1970-1973) deltog jag i Dr.Walshs lördag morgon neuroophthalmology konferenser och han, som Dr. Cogan, tog stort intresse för min karriär. Han skickade mig till ett internationellt kollokvium om eleven i Detroit så att jag kunde få mer exponering i fältet. Dr Walsh berättade för mig att någon (även en låg neurologi bosatt) borde representera Wilmer Eye Institute. Jag har aldrig glömt generositeten och intresset för min tidiga karriär hos dessa två jättar. En viktig varning. Ta din mentors förslag på allvar. Dr. Cogan och jag utvärderade en patient med långsamma saccades och han föreslog okulär elektromyografi kan hjälpa. Han frågade om jag skulle vara kontrollämnet. Jag trodde att han skämtade men ungefär 45 minuter senare låg jag på ett bord med en enorm nål i min laterala rektus (på den tiden var okulära elektromyografiska nålar stora och förödande). En funktionell MR skulle ha visat hela min hjärna, i någon form av limbisk anfall, tänds när jag såg Dr.Cogan närma sig mitt öga med nål i handen. Jag kan åtminstone rapportera att upplevelsen var mer skrämmande än smärtsam.

varför jag valde ögonrörelser

nästan varje neurologi bosatt någon gång under hans eller hennes träning blir förälskad i neuroophthalmolgy. Att undersöka ögonen är kanske den mest fascinerande delen av den neurologiska utvärderingen, vilket gör hjärnans prestanda lättillgänglig för enkel visuell inspektion med endast en penlight, oftalmoskop och ett mål för patienten att fixa på eller spåra. Resultaten på den neurooftalmologiska undersökningen är vanligtvis nyckeln till att lokalisera lesioner i många delar av hjärnan och särskilt i hjärnstammen och cerebellum. Som andra år bosatt, jag deltog i en inledande föreläsning för neurologi invånare på ögonrörelser ges av David A. Robinson, en bioengineer och okulär motor fysiolog, arbetar i Wilmer Eye Institute. Hans ämne var patofysiologin för internukleär oftalmoplegi (INO), en vanlig okulär motorisk störning i hjärnstammen där den mediala longitudinella fasciculusen (MLF), som förmedlar information till de oculomotoriska kärnorna, avbryts. Han använde ett enkelt styrsystem tillvägagångssätt för den signalbehandling som behövs för att generera normala ögonrörelser och härledde sedan vad som händer när det finns ett avbrott i informationsflödet i MLF. Denna anmärkningsvärda utställning ledde till en omedelbar epiphany. Att tillämpa enkel matematik för att förstå ett komplext mönster av patologiska ögonrörelser och att kunna hitta platsen för defekten vid behandling av information av hjärnan, tippade mig för alltid till normal och patologisk okulär motorstyrning.

efter föreläsningen frågade jag Dave Robinson om jag kunde arbeta med honom under min valtid under det sista året av mitt hemvist. Han accepterade omedelbart och sa:”Jag har väntat i flera år på att en neurolog skulle komma och arbeta med mig”. Att fråga Dave Robinson att vara min vetenskapliga mentor var en viktig punkt i min karriär eftersom han tidigt insåg hur mycket vi kunde lära oss om den normala hjärnans funktion från att undersöka patienter som drabbades av de olyckliga olyckorna och natursjukdomarna. ”Välj en mentor som på alla karriärnivåer ser fram emot framtiden och strävar efter att vara i framkant av fältet”. Efter att jag gick med i hans laboratorium började vi veckovisa sjukhusrundor där Dave och hans doktorander och doktorander och vår kliniska grupp, inklusive invånare och medicinska studenter, skulle gå till sängen hos en patient som hade ett utmanande okulärt motorproblem. Vi undersökte patienten tillsammans och diskuterade därefter mekanismen, vilka nya frågor att ställa och vilka experiment som kunde svara på dem. Publikationer växte ofta från dessa sängkonversationer, vanligtvis med oss som utmanar Dave att göra en modell . Denna erfarenhet betonade för mig vikten av att interagera med människor som kom från olika områden, med olika vetenskapliga och kliniska bakgrunder och expertis. ”Interagera och samarbeta med kollegor och praktikanter som har färdigheter du inte ser eller gör saker annorlunda än du”.

När jag gick med i laboratoriet 1972 var Daves första jobb lär mig kontrollsystem med ögonrörelser som modell. Vi träffades flera gånger i veckan, i en timme eller så, en på en. Dessa sessioner innebar ofta läxproblem för mig. Dave och jag satte oss också vid den analoga datorn tillsammans för att testa våra tankar (Fig. 1). Denna undervisningshandledning började med en analys av signalbehandling i vestibulo-okulär reflex (VOR). När huvudet rör sig måste hjärnan programmera en ögonrörelse som är exakt kompensatorisk för att vi ska se tydligt när vi går eller vrider huvudet. I en annan epiphany insåg jag att förståelsen av det vestibulära systemet – som är den grundläggande evolutionära byggnadsställningen på vilken alla undertyper av ögonrörelser utvecklades – var nyckeln för mig att bli en okulär motorisk kliniker-forskare.

de viktigaste projekten i Daves laboratorium vid den tiden relaterade till cerebellumets funktion i kontrollen av VOR. Han studerade hur hjärnan upprätthåller rätt timing (fas) av VOR, både adaptivt på lång sikt och i dess omedelbara online-kontroll. Dessa experiment ledde till tanken på en cerebellär okulär motor ”verkstad”, vilket kompenserade när det okulära motorstyrsystemet går fel . Ett annat nyckelbegrepp från dessa experiment framkom som blev en grundläggande byggsten i okulär motorfysiologi – tanken på en okulär motorintegrator, inte bara för att försäkra sig om att VOR-fasen var korrekt, utan också att hålla ögonen stilla efter att ögonen slutade röra sig . Gaze-evoked nystagmus, ett vanligt tecken på cerebellär dysfunktion, kan då tolkas som en störning i ett neuralt nätverk som matematiskt integrerar ett hastighetskommando (move) i ett positionskommando (holding). På senare tid har detta koncept av matematiska neurala integratorer tillämpats på kontrollen av huvudet och andra delar av kroppen av mina kollegor Aasef Shaikh och Reza Shadmehr och deras medarbetare . ”Leta efter analogier för att se hur problem har lösts inom andra områden”.

denna spännande forskning i Dave Robinsons laboratorium tände mitt intresse för både vestibulära systemet och cerebellum. Strax efter att jag började arbeta i laboratoriet, chefen för min avdelning, Dr. Guy Mckhann, hänvisade till mig flera patienter med en ihållande spontan nedslagande nystagmus som en del av ett kliniskt cerebellärt syndrom. Guy McKhann var den nya och unga ordföranden för en nyetablerad avdelning för neurologi vid Johns Hopkins. Han såg alltid ut och hänvisade patienter med kliniska problem som hans unga praktikanter lönsamt kunde undersöka. Guy och jag började också en terapeutisk läkemedelsförsök i en grupp ataxipatienter som kanske var en av de tidigaste sådana försöken hos cerebellära patienter. Tyvärr var medicinen inte till hjälp. Två viktiga vägar för min forskning följde från undersökningen av dessa patienter: 1) Använda styrsystemmodeller för att tolka onormala ögonrörelser och 2) utveckla en djurmodell hos apor av effekterna av experimentella lesioner av olika delar av cerebellum på ögonrörelser. Först med Dave Robinson, med den analoga datorn (Fig. 1) Vi gjorde en styrsystemmodell av downbeat nystagmus. Detta var en av de första neurologiska störningarna som studerades och tolkades på detta sätt . Detta ledde till min första vetenskapliga presentation, vid Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) möte 1973. Dessutom, när vi började modellera störningen insåg vi att vi var tvungna att veta mer om funktionen hos den vertikala VOR. Jag insåg att vi kunde engagera och mäta den vertikala VOR helt enkelt genom att rotera ett ämne i en vestibulär stol runt en jord vertikal axel med huvudet lutat 90 grader åt sidan för att stimulera de vertikala halvcirkelformiga kanalerna. Inte en stor vetenskaplig upptäckt för att vara säker, men hade förmodligen aldrig utförts på en patient tidigare. Meddelandet här är naturligtvis att matematiska modeller låter dig testa dina hypoteser noggrant och föreslå nya kvantitativa experiment för att utmana dina hypoteser. ”Gör din forskning kvantitativ och hypotesdriven, och när saker ser ut som de passar, försök att bevisa dina hypoteser fel!”Samma tillvägagångssätt ledde till seminala modeller för kontroll av saccades och patogenesen av olika former av oscillationer och nystagmus, som vi kommer att diskutera senare.

varför jag valde cerebellum

våra studier med downbeat nystagmus pekade på ett stort gap i kunskap om hur cerebellum fungerar och hur cerebellär sjukdom är uppenbar. De invecklade anslutningarna av cerebellum till hjärnstammen (och nu thalamus och jämn hjärnbark) hängde alltid över frågan om vad som är ett cerebellärt ögontecken. ”Håll utkik efter något nytt, spännande och viktigt att studera”. Vi behövde en djurmodell för att studera effekterna av lesioner i cerebellum på ögonrörelser. Med tillkomsten av Robinsons sökspole teknik som möjliggör noggrann inspelning av ögonrörelser och använder apor som jag kunde träna för att fixa på och följa mål, hoppades jag göra framsteg mot att avgränsa ett cerebellärt okulärt motorsyndrom. Under det kommande kvartalet registrerade och analyserade vi ögonrörelser hos apor före och efter fokala cerebellära lesioner inklusive flocculus och paraflocculus (tonsil), dorsal vermis och nodulus . Mina långvariga kollegor på Johns Hopkins, Mark Walker, Richard Lewis och Rafael Tamargo spelade nyckelroller i dessa experiment. Dessa studier förbättrade vår kliniska diagnostiska skicklighet och vår förmåga att härleda vad som kan vara funktionerna i olika delar av cerebellum. Samtidigt kvantifierade vi noggrant ögonrörelser hos patienter som hade naturligt förekommande dysfunktion i cerebellum och jämförde deras resultat med våra experimentella resultat (t.ex.). Vi använde en version av search-coil-tekniken för människor för att mäta ögonrörelser (Fig. 2), och styrsystem tekniker för att analysera data. I en sann modell av translationell forskning gick vi fram och tillbaka, iterativt, mellan studier på patienter och försöksdjur, för att lära oss vad cerebellum gör och hur vi bättre kan lokalisera och diagnostisera lesioner av cerebellum hos våra patienter. Vi höll ständigt i åtanke Robinsonian tillvägagångssätt; noggrann mätning, kvantitativ analys, hypotesprövning och analytisk modellering men alltid med patienten på baksidan av våra sinnen, både för att förbättra sin lott och att upptäcka vad de kan lära oss om hur hjärnan fungerar.

ett exempel på detta tillvägagångssätt var att utveckla en modell för premotorkretsarna som genererar saccade-kommandon. Vi baserade våra tankar på en enda patient som gjorde långsamma saccader som en del av en Spinocerebellär degeneration . Hennes saccader var långsamma på grund av degeneration i premotoriska saccade ”burst” neuroner inom pontine paramedian retikulär bildning. Hennes långsamma ögonrörelser gav oss möjlighet att se om saccades var förprogrammerade och ballistiska, liksom den konventionella visdomen på 1970-talet. Jag resonerade att genom att hoppa målet medan en långsam saccade var i flygning, kunde vi testa tanken på förprogrammering genom att se om vår patient kunde ändra kursen eller riktningen av hennes saccades i midflight. När målet hoppade tillbaka till startpositionen efter att hon började saccaden, vände ögonen sig utan att stoppa och återvände till startpositionen. Om målet hoppade framåt i midflight när hennes ögon började sakta ner, skulle hennes ögon återigen ta fart som svar på den nya målplatsen och så småningom nå målet i bara en rörelse. Dessa resultat föreslog att hennes saccades var under en typ av intern återkopplingskontroll. Denna ”lokala återkopplingsmodell” med endast små modifieringar har stått tidstestet för hur hjärnan genererar normala saccader. Dessutom har denna modell varit en drivkraft för många aktuella tankar om hur cerebellum och andra strukturer optimerar kontrollen av rörelser, för både omedelbara onlinejusteringar av motorprestanda och långsiktigt adaptivt motorinlärning. Dessutom kan denna modell simulera vissa saccadic svängningar såsom okulär fladder-påträngande, okallad för, och ofta dramatiska, back-to-back saccades .ett annat exempel på kontrollsystemens tillvägagångssätt för okulära motoriska störningar var en studie av John Leigh, Dave Robinson och me av en patient med en cerebellär lesion som orsakar periodisk alternerande nystagmus (PAN), en störning där en spontan nystagmus växlar riktning var 2: e minut . Det var tidigt på en lördagsmorgon i källaren på Wilmer Eye Institute, att Dave, John och jag registrerade patientens ögonrörelser. Tanken var att testa den dåvarande modellen för bearbetning av information i VOR för att se hur PAN kan uppstå. Ett viktigt test av modellen var hur man kan stoppa nystagmus och John och Dave hade kommit med några förutsägelser. Följaktligen mätte vi patientens nystagmus den morgonen och sedan Dave—arbetade rasande med ett papper och en penna— kom med en amplitud och en varaktighet av en roterande vestibulär stimulans som om den levererades i den högra delen av patientens nystagmus —cykel skulle—modellen förutspådde-stoppa nystagmus. Vi försökte det-det fungerade-och patienten var extatisk. Hennes visuella suddighet från nystagmus var lättad, om än i bara cirka 10 min, för första gången på många år! Experiment på djur några år senare visade att en förlust av funktion av Purkinje-celler i cerebellär nodulus var orsaken till PAN på grund av disinhibition och därmed instabilitet hos en central ”hastighetslagring” – mekanism i de vestibulära kärnorna .

lyckligtvis, strax efter att vi såg vår patient, och något serendipitously efter en avslappnad diskussion med kollegor från Storbritannien vid ett ARVO-möte, rapporterade vi att baclofen, ett GABA-liknande läkemedel, permanent kunde stoppa hennes nystagmus . Baklofen var ett surrogat för den saknade GABA-medierade hämningen från nodulusen på de vestibulära kärnorna. Detta var det första exemplet på ett läkemedel som helt kunde stoppa en ihållande patologisk nystagmus! Detta framgångsrika resultat som härrör från en slumpmässig interaktion vid ett vetenskapligt möte betonar vikten av att ”bredda dina horisonter” genom att interagera med kollegor långt ifrån. Detta fall illustrerar också kraften i styrsystemens tillvägagångssätt för kliniska problem och i denna dag av högteknologi vikten av fantasifullt tänkande med hjälp av bara ett papper och en penna, särskilt när de är i händerna på någon som David Robinson.

det finns många andra exempel på hur studier av cerebellum och cerebellära patienter har avslöjat mycket om hur hjärnan fungerar, och hur vi bättre kan diagnostisera och behandla patienter med cerebellära sjukdomar. De första beskrivningarna av en instabil neural integrator kom från studier av djur med experimentella lesioner i flocculus och hos en patient med en paraneoplastisk cerebellär degeneration . Nya studier på patienter med akuta stroke som hade lesioner isolerade till flocculus eller till paraflocculus (tonsil) har gjort det möjligt för oss att hitta en roll för dessa speciella strukturer i finkornig kontroll av ögonrörelser och VOR . Dessa studier har lett mina nära kollegor, David Newman-Toker, Jorge Katah och Ji-soo Kim, och deras medarbetare, att utveckla bättre och kritiskt nödvändiga algoritmer för att diagnostisera patienter med stroke i hjärnstammen och cerebellum . Kvantifiering av VOR kan vara en viktig biomarkör för progression av vissa former av cerebellär sjukdom och potentiellt en markör för svar på behandlingen . Korrelationer av okulärt motorbeteende med fynd om funktionell och strukturell avbildning av cerebellum har varit en välsignelse för vår kunskap om beteenden där cerebellum är involverat . Studier av patienter med en nyfiken neurologisk störning (okulär-palatal tremorsyndrom) associerad med hypertrofi och degenerering av den underlägsna oliven har gett insikter om vad som händer när cerebellum försöker kompensera för motorisk dysfunktion med återkoppling om motorisk prestanda som är felaktig. Med cerebellum som spelar en central roll i hjärnans adaptiva svar på sjukdom och trauma blir kunskap om hur cerebellum främjar kompensation för lesioner någon annanstans i hjärnan en viktig pelare för att utveckla bättre fysioterapiprogram för rehabilitering av hjärnskadade patienter .

med en nästan daglig ökning av kunskapen om genetiken för cerebellär sjukdom är okulär motorisk funktion ofta hörnstenen i fenotypisk klassificering och differentialdiagnos (t.ex.). Särskilt tillfredsställande har varit identifieringen av den genetiska defekten i två grupper av patienter som vi studerade på 1970-talet. för det första visade sig en stor stamtavla av patienter med en sen debut, isolerad cerebellär degeneration så småningom ha Spinocerebellär ataxi typ 6 (SCA6) med en abnormitet i kalciumkanalen på kromosom 21 . Jag har följt fyra generationer i en familj med detta syndrom. För det andra visade sig patienterna med långsamma saccades som låg till grund för vår lokala återkopplingsmodell för kontroll av saccades ha Spinocerebellär ataxi typ 2 (SCA2) med en abnormitet på kromosom 12 (ATXN2-gen). Under det senaste decenniet har mina intressen i cerebellum lett mig till att vara en medgrundare av den tvärvetenskapliga Johns Hopkins ataxia clinic generöst stödd av Macklin Foundation. Patienter kommer för en fullständig utvärdering och hantering av deras ataxi; en neurolog, genetiker, fysiska och arbetsterapeuter, socialarbetare etc., alla ser patienten på kliniken samma dag för att leverera expert, omfattande och effektiv klinisk vård.

samarbeta!

”interagera och samarbeta med kollegor och praktikanter”. Min nära kollega, John Leigh, som jag började arbeta med på 1970-talet när han kom till Hopkins som postdoktor, sa i början av 1980-talet att det var dags att skriva en ny bok om ögonrörelser. Dr David Cogans ”The Neurology of the Ocular Muscles” hade sin senaste utgåva publicerad 1966, och mycket ny information och många nya tillvägagångssätt hade uppstått sedan dess. Så, efter en liten prodding, gick jag med och den första upplagan av Leigh och Zee,” The Neurology of Eye Movements ” dök upp 1983 och den senaste femte upplagan 2015 (Fig. 3 och 4). ”Skriv papper, eller till och med en bok för att utbilda dina kollegor.”Fältet har vuxit liksom vår bok från 281 sidor i den första upplagan till 1109 i den sista, och mer än 10,000 ”utvalda” citat i den senaste upplagan! Videor och digitala plattformar för Mobila enheter har förbättrat användningen av denna bok, men det är anmärkningsvärt att de grundläggande begreppen, till stor del härrör från våra tidiga samarbeten med Dave Robinson, överleva relativt oförändrad.