den observerade prevalensen för var och en av variablerna CD4-cellantal och virusbelastningsantal beräknades i R med hjälp av ”msm” – paketet för Multistate modellering. Den observerade prevalensen beräknas för varje CD4-cellräkningstillstånd och virusbelastningstillstånd. Detta görs från initiering av behandling (t = 0 år) till tid t = 4 år. Jämförelsen är baserad på övergående tillstånd baserat på antingen CD4-cellantal eller virusbelastningsnivåer. Eftersom virusbelastningstillstånd är mer än CD4-räknetillstånd kombineras dock virusbelastningstillstånd 4 och tillstånd 5 så att vi har lika många övergående tillstånd för båda variablerna. Resultaten visas i Fig. 1 nedan.

jämförelse av CD4 och Viral belastningsprevalens 4 år efter påbörjad behandling(Original). Legend: CD4 steg: 1:- CD4 >< CD4 200, 3: – 350 < CD4 500 2: – CD4 < 350;virusbelastningstillstånd:1: – VL < 50, 2: – 50 msk VL < 10 000, 3:- 10 000 ≤ VL < 100 000, 4: – vl 100 000 100 000

resultat från Fig. 1 ovan visar en ökning av antalet patienter som hade sin virusbelastning undertryckt/odetekterbar under de första 6 månaderna av behandlingsupptaget. De ritade variablerna visas längst ner i varje diagram. Från 6 månader och framåt började antalet individer med undertryckt virusbelastning minska. Detta kan orsakas av förlust av viral suppression eller dödsfall. Antalet patienter med CD4 – cellantal över 800 (CD4-tillstånd = 1) ökade långsamt med tiden. I 2014 indikerar Maartens och andra också att inom 3 månader efter ART minskar plasmavirusbelastningen till koncentrationer under den nedre gränsen för detektering av tillgängliga kommersiella analyser hos de flesta . Den nedre gränsen för denna speciella studie är 50 kopior / mL.

vid behandlingsstart hade majoriteten av patienterna ett virusbelastningstillstånd lika med 3, vilket är associerat med virusbelastningsantal mellan 10 000 och 100 000 kopior/mL. Efter 6 månaders ART minskade antalet patienter i denna kategori från 133 till 13 och fortsatte att minska under hela perioden. Det högsta antalet patienter var i CD4-cellantalet kategori 4, vilket definieras av ett CD4-cellantal under 350 celler/mm3. Antalet patienter i detta tillstånd fortsatte att minska under hela perioden men i en långsammare takt än nivåerna för virusbelastning.

effekter av CD4-nivåer på virusbelastningsantal övergångsintensiteter

i detta underavsnitt analyserar vi effekterna av CD4 – cellantalsnivåer på övergångsintensiteter definierade av virusbelastning som definieras av ekvationen:

där aij(VL) är övergångsintensitetsmatrisen för i = 1, … , 5 transienta tillstånd definierade av virusbelastningsnivåer i plasmacellerna och j = 1, … , 6, är log-linjär effekt av CD4-cellräkningsnivå på övergångsintensiteten AIJ(vl) och K = 1, … , 4 definierar de olika nivåerna av CD4-cellantal. För denna modell, övergång från I till j där jag > J definieras som virusbelastningsundertryckning och om jag < j, definieras det som viral rebound. Värdena på k definierar patientens immunologi så att stora värden på k är associerade med immunförstöring och mindre värden på k är associerade med immunåterhämtning. \ ({\alpha}_{ij}^0 \) är baslinjeövergångsintensiteten från I till j . Resultaten av övergångarna visas i Tabell 2 nedan.

resultat från Tabell 2 ovan visar att frekvensen av viral suppression är högre än frekvensen av viral rebound för HIV+ – patienter i tillstånd 3 (virusbelastning som sträcker sig från 10 000 till under 100 000 kopior/ml), tillstånd 4 (virusbelastningsnivå från 100 000 till under 500 000 kopior/ml) och tillstånd 5 (virusbelastningsnivå över 500 000 kopior / ml). Om en patient befinner sig i en virusbelastningsnivå undertryckt till tillstånd 2 (från 50 till under 10 000 kopior/mL) är hastigheterna för viral rebound till tillstånd 3 högre än hastigheterna ytterligare virusbelastningsundertryckning till tillstånd 1.

för viral rebound från tillstånd 1 (odetekterbar virusbelastning) till tillstånd 2 är den log-linjära effekten av CD4-räkningsnivån positiv. Detta indikerar att viral återhämtning från den odetekterbara nivån ökar när immunsystemet försämras. Ökningen i övergångsintensiteter från 0,2685 vid k = 1 till 0,5595 vid k = 4 bekräftar ökningen av virusbelastningen när immunsystemet försämras. Även om de log-linjära effekterna av CD4 – cellantalnivåer på viral rebound och viral suppression från tillstånd 2 är båda positiva, är effekten på viral rebound högre och detta ökar också när immunsystemet försämras. Detta innebär att en patient kan nå en undertryckt virusbelastning men immunsystemet är fortfarande komprometterat (CD4-cellantalet fortfarande lågt).

När virusbelastningsnivån är 3 och högre (virusbelastning på 10 000 kopior/mL och högre) minskar dödligheten med immunförsämring. Dödligheten ökar med immunförsämring för virusbelastningsnivåer är under 10 000 kopior/mL. Detta innebär att under de tidiga faserna av behandlingsupptagningen, när virusbelastningsnivåerna är höga och CD4-talnivåerna fortfarande är låga, finns det låga övergångsdödsnivåer. Dödsfall orsakas främst av virala returer på grund av ett kompromissat immunsystem.

effekter av virusbelastningsnivåer på CD4 – cellantal övergångsintensiteter

i detta underavsnitt analyserar vi effekterna av virusbelastningsnivåer på övergångsintensiteter definierade av CD4-cellantal som definieras av ekvationen:

där aij(CD4) är övergångsintensitetsmatrisen för i = 1, … , 4 transienta tillstånd definierade av CD4-cellantalnivåer och j = 1, … , 5, är linjär effekt av virusbelastningsnivå på övergångsintensiteten AIJ(CD4) och K = 1, … , 5 definierar de olika nivåerna av virusbelastning. För denna modellövergång där jag > J definieras som immunåterhämtning och om jag < j, definieras det som immunförsämring. Värdena på k definierar patientens virologi så att stora värden på k är associerade med hög virusbelastning och mindre värden på k är associerade med undertryckt virusbelastning. Resultaten visas i tabell 3 nedan.

resultaten från Tabell 3 visar att frekvensen av immunförsämring är lägre än frekvensen av immunåterhämtning när en patients CD4-cellantal är 500 celler/mm3 och nedan (stat 3 och stat 4). När CD4 – cellräkningsnivåerna är över 500 celler/mm3 (stater 1 och 2) är graden av immunförstöring högre än graden av immunåterhämtning. Detta är en indikation på att när man når de säkra immunologiska nivåerna finns det vissa faktorer som äventyrar immunsystemet. Det finns behov av att ytterligare undersöka orsaken.

den negativa log-linjära effekten av virusbelastningsnivåer vid övergången från tillstånd 1 (CD4-tal över 800) till tillstånd 2 (CD4-tal mer än 500 men mindre eller lika med 800 celler/mm3) indikerar en minskning av immunförsämring från tillstånd 1 till tillstånd 2 när nivåerna av virusbelastning i plasma ökar. Dödligheten från alla stater ökar när virusbelastningsnivåerna ökar. De högsta övergångarna till döden registreras för patienter med virusbelastningsnivåer över 500 000 kopior/mL (tillstånd 5).

effekter av kovariater på CD4 – cellantal och virusbelastningsnivåer

effekter av kovariater; ålder, kön, VL-baslinje (VLBL), CD4-baslinje (CD4BL), icke-vidhäftning till behandling (NA) på HIV/AIDS-progression definierad av de tidsberoende variablerna CD4-nivåer eller virusbelastningsnivåer bedöms i detta avsnitt. Modellerna för effekterna av kovariater på övergångsintensiteter definierade av CD4-cellantal och viral belastning är:

och

respektive. ubiquij är de log-linjära effekterna av det nämnda kovariatet på baslinjeövergångsintensiteterna \ ({q}_{ij}^{(0)} \).

resultaten visar ingen könseffekt på utvecklingen av HIV baserat på virusbelastningsnivåer. Detta innebär att förändringar i virusbelastningsnivåer är enhetliga för både män och kvinnor. Men med tanke på den tidsberoende variabeln CD4-cellantalet är effekterna av kön ganska signifikanta. Således, i Tabell 4 nedan, när CD4-cellantalet är under 350 celler/mm3, har män lägre chanser för immunåterhämtning än kvinnor. Effekterna av kön indikeras endast för CD4-cellantalnivåer. Liknande resultat för virusbelastningsnivåer presenteras inte eftersom de inte är signifikanta.

resultat från Tabell 4 ovan visar att för patienter i sjukdomstillståndet 2, definierade antingen genom CD4-cellantalnivåer eller virusbelastningsnivåer, frekvensen av sjukdomsprogression till tillstånd 3 är högre än återhämtningsgraden från tillstånd 2 till tillstånd 1. Graden av viral rebound är dock högre än graden av immunförstöring för patienter i tillstånd 2.

resultaten visar också en minskning av virusbelastningsundertryckning från tillstånd 2 till tillstånd 1 och en ökad viral rebound från tillstånd 2 till tillstånd 3 för patienter som är 45 år och under jämfört med de patienter över 45 år. Det motsatta gäller för förändringar i CD4-cellantal nivå. Dessa patienter, 45 år och under, visar en ökad immunåterhämtning från tillstånd 2 till tillstånd 1 och en minskad immunsuppression från tillstånd 2 till tillstånd 3. Även om unga patienter upplever vissa utmaningar i virusbelastningsundertryckning, har de högre chanser för cellregenerering än sina äldre motsvarigheter.

patienter som initierade behandling med en virusbelastningsbaslinje över 10 000 kopior/mL upplever en ökning av viral rebound och även en ökning av immunförsämring från tillstånd 2 till tillstånd 3 och en minskad viral suppression och immunåterhämtning från tillstånd 2 till tillstånd 1. Det är emellertid intressant att notera att om patientens CD4-cellantal vid behandlingsstart är 200 celler/mm3 och Nedan, finns det ökad virusbelastningsundertryckning från tillstånd 2 till tillstånd 1 och en minskad viral rebound från tillstånd 2 till tillstånd 3. Detta betonar behovet av initiering av behandling när CD4-cellantalet är lågt för att minska risken för reaktion på behandling som är förknippad med långvarig behandlingsupptagning.

patienter med icke-vidhäftning till behandling har ökat viral rebound från tillstånd 2 till tillstånd 3 och en minskad viral suppression från tillstånd 2 till tillstånd 1. Icke-vidhäftning till behandling orsakar en ökad immunförstöring från tillstånd 2 till tillstånd 3. Detta leder också till en ökad dödlighet från ett CD4-tillstånd av 3. I allmänhet, med tanke på att en patient inte är vidhäftande till behandling, finns det ökade hastigheter av sjukdomsprogression än återhämtning.

resultaten visar också att dödsfall från virusbelastningstillstånd 1 (odetekterbar virusbelastning) är högre för patienter under åldersgruppen 45 år än deras äldre motsvarigheter. För patienter vars CD4 – cellantal har nått normala nivåer är dock övergångar till döden lägre hos patienter under 45 år än äldre patienter. Dödsfall hos patienter under 45 år är framträdande från ett CD4-cellantal stater 2 och 3 jämfört med de äldre patienterna. För dessa patienter i virusbelastningsnivåer 2 och 3 är motsatsen sant eftersom lägre övergångar till döden observeras från denna datamängd jämfört med de äldre patienterna. Således, även om HIV/AIDS-patienter tar längre tid att nå en normal CD4-cellantal än den tid det tar att nå ett undertryckt virusbelastningsantal, när ett normalt CD4-cellantal har uppnåtts minskar dödlighetsriskerna.

patienter som initialt hade en virusbelastningsbaslinje på mer än 10 000 kopior/mL upplever högre övergångar till döden från nästan alla virusbelastningstillstånd utom tillstånd 4 och den högsta övergången till döden noteras från tillstånd 2. För dessa individer med initial virusbelastningsbaslinje över 10 000 kopior/mL är samma trend också anmärkningsvärd från alla CD4-cellantalstillstånd.

patienter med undertryckt virusbelastning som utvecklade negativ reaktion på behandlingen (icke-vidhäftande behandling) visar de högre övergångarna till döden jämfört med patienter som inte utvecklade någon form av negativ reaktion på behandlingen.

i nästa underavsnitt prevalensplaner för de två Markov-modellerna, en där CD4-Antal används som en markör för HIV/AIDS-progression och den andra där virusbelastningsantal används som markör för sjukdomsprogressionen, jämförs. Sannolikhetsprovet används också bedöma de monterade modellerna.

bedömning av de monterade modellerna

bedömning av de monterade modellerna görs genom att jämföra den förväntade med den observerade procentuella prevalensen. I Fig. 2 nedan är jämförelsen baserad på övervakning av CD4-cellantal.

procentuell prevalensdiagram för kovariat på HIV / AIDS-progression definierad av CD4-cellantal (Original). Legend: Staten:1= CD4 > 800, Tillstånde2 = 500 < CD4 200, Tillstånde3=350 < CD4 500, Tillstånde4= CD4 < 350; state5 = död

Figur 2 ovan visar att vid behandlingsstart hade mer än 90% av patienterna ett CD4-cellantal under 200 celler/mm3 (tillstånd 4). När behandlingstiden ökar minskar den procentuella prevalensen för patienterna i tillstånd 4 exponentiellt till Nära 20% efter 4 års behandlingsstart. För CD4-tillstånd 1, 2 och 3 var den procentuella prevalensen vid initiering nära 0% och ökade exponentiellt till mer än 20% i tillstånd 2 och 3 efter 2 års behandling och något över 10% för tillstånd 1. Därefter började den procentuella prevalensen för alla de tre staterna minska, men i långsam takt. Dödsprevalensen ökar från 0% till cirka 10% under de första 4 åren av behandlingsupptag.

i Fig. 3 nedan jämförelse av den förväntade procentuella prevalensen med den observerade procentuella prevalensen baseras på virusbelastningsnivåer.

Percentage prevalence plot for the covariate on HIV/AIDS progression defined by Viral load (Original). Legend: state:1 = VL < 50, State2 = 50 ≤ VL < 10 000, State3 = 10 000 ≤ VL < 100 000, State4 = 100 000 ≤ VL < 500 000; State5 = VL≥ 500,000; State6 = död

Figur 3 visar att vid behandlingsstart var mer än 40% av patienterna i virusbelastningstillstånd 3. Detta tillstånd hade den högsta procentuella prevalensen vid behandlingsstart följt av tillstånd 4 som hade nära 33%. Nära 0% av patienterna hade odetekterbara virusbelastningsnivåer (tillstånd 1) och detta ökade snabbt till cirka 80% efter 1 års behandling upp take. Efter 1.5 år blev procentuell prevalens för stat 1 stabil med en liten upp och ner trend. Detta kan bero på viral rebound eller dödsfall.

modellen monterad för virusbelastningstillstånd visar en perfekt passform för alla stater. Modellen för CD4-stater visar en perfekt passform endast för tillstånd 1 procentuell prevalens. Staterna 2 och 3 överskattar den observerade prevalensen under de första 2 åren av behandlingen. Stat 4 underskattar den observerade under de första 1,5 åren av behandling upp ta. Den monterade modellen för CD4-tillstånd som visas i Fig. 2, underskattar den observerade dödsprocenten prevalensen något under de första 3,5 åren och marginalen blir bredare än 3,5 år. I Fig. 3, modellen för virusbelastningstillstånd visar en perfekt passform av den förväntade och observerade dödsprevalensen under de första 3,5 åren men underskattar den observerade dödsprevalensen bortom. Således förutsäger den monterade modellen för virusbelastningstillstånd dödlighet bättre än modellen för CD4-tillstånd. Detta visar att progression av HIV / AIDS för patienter på behandling förklaras bättre av förändringarna i virusbelastningsnivåerna än förändringarna i CD4-cellantalnivåerna.

ett sannolikhetsprov utfördes också för att jämföra HIV/AIDS-progression baserat på övervakning av CD4-cellantal med progression baserat på övervakning av virusbelastning. Resultaten ger ett p-värde på 10{− 4} till förmån för Markov-modellen baserat på virusbelastningsövervakning. Detta bekräftar igen att virusbelastningsövervakning är en bättre markör för HIV/AIDS-progression än CD4-cellantal. Resultaten visas nedan (tabell 5).