? Beskrivning (tillhandahålls av sökanden): Alzheimers sjukdom (AD) är den vanligaste orsaken till demens och kännetecknas av extracellulära plack bildade genom avsättning av amyloid-? (A?) peptid och intracellulära trassel bestående av hyperfosforylerade former av tau-proteinet. En annan vanlig patologi i AD är cerebral amyloidangiopati (CAA), orsakad av a? deponering i väggarna i cerebrala kärl som leder till vaskulär dysfunktion och blödning. Den starkaste genetiska riskfaktorn för både AD och CAA är ?4 allel av apolipoprotein E (APOE)-genen, men flera nya genomövergripande associeringsstudier har visat att ett liknande apolipoprotein, Clusterin (CLU), också ger risk för AD. CLU: s roll i CAA är okänd, men vi har starka bevis för att CLU är kritiskt involverad i bildandet av CAA. Medan mycket är känt om apoE-receptorbiologi, är den enda kända receptorn för Clu, LRP2/Megalin, mycket dåligt uttryckt i den vuxna hjärnan, vilket tyder på att andra receptorer är närvarande men oupptäckta. Vi har funnit att Plexin A4 (PLXNA4) är en ny receptor som reglerar nivåerna av extracellulär CLU hos möss och hos människor. PLXNA4-nivåerna minskar signifikant i musmodeller av AD såväl som mänsklig AD-hjärnvävnad jämfört med kontroller. Syftet med detta förslag är att definiera hur CLU reglerar A? metabolism och deponering i hjärnparenkym och cerebrovaskulatur. Med hjälp av en kombination av cellodling, biokemi, musgenetik, farmakologi och patologiskt definierad mänsklig vävnad bestämmer vi hur CLU och PLXNA4 påverkar AD genom att studera funktionella slutpunkter som histopatologi, vaskulär dysfunktion, neuritisk dystrofi, elektrofysiologi och beteende. Dechiffrera denna väg kan leda till nya terapeutiska mål inte bara för AD, men också för stroke och bröstcancer, med tanke på CLU: s framväxande roll inom dessa respektive områden.