klinisk farmakologi
vid terapeutiska doser undertrycker chenodiol leversyntes av både kolesterol och kolsyra, som gradvis ersätter den senare och dess metabolit,deoxikolsyra i en expanderad gallsyrapool. Dessaåtgärder bidrar till gallkolesteroldesaturation och gradvis upplösning av radiolucent kolesterollstenar i närvaro av en gallblåsa visualiserad genom oral cholecystografi. Chenodiol har ingeneffekt på radiopaque (förkalkade) gallstenar eller på radiolucenta gallpigmentstenar.
Chenodiol absorberas väl från tunntarmen och tas upp av levern där den omvandlas till densturin-och glycinkonjugat och utsöndras i gallan. På grund av 60% till 80% första passage leverclearance,ligger kroppspoolen av chenodiol huvudsakligen i den enterohepatiska cirkulationen; serum-och uringallsyranivåer påverkas inte signifikant under chenodiolbehandling.
vid steady-state flyr en mängd chenodiol nära den dagliga dosen till tjocktarmen och omvandlas avbakteriell verkan till litokolsyra. Cirka 80% av litokolatet utsöndras i avföringen; theremainder absorberas och omvandlas i levern till dess dåligt absorberade sulfolithocholyl konjugat.Under chenodiolbehandling finns det bara en mindre ökning av galllitocholat, medan fekala gallsyrorökas tre – till fyrfaldigt.Chenodiol är otvetydigt hepatotoxiskt hos många djurarter, inklusive sub-humana primater i dosernära den humana dosen. Även om den teoretiska orsaken är metaboliten, litokolsyra, anestablished hepatotoxin,och människan har en effektiv mekanism för sulfatering och eliminering av detta ämne, finns det vissa bevis för att den demonstrerade hepatotoxiciteten delvis beror på chenodiol i sig. Denhepatotoxicitet av litokolsyra karakteriseras biokemiskt och morfologiskt som kolestatisk.Människan har kapacitet att bilda sulfatkonjugat av litokolsyra. Variation i denna kapacitet bland individer har inte varit väl etablerad och en nyligen publicerad rapport tyder på att patienter som utvecklar chenodiolinducerad serumaminotransferashöjningar är dåliga sulfatorer av litokolsyra(se biverkningar och varningar).
allmänna kliniska resultat
både desaturering av gallan och den kliniska upplösningen av kolesterolgallstenar är dosrelaterade. I National Cooperative Gallstone Study (NCGS) som involverade 305 patienter i varje behandlingsgrupp var placebo-och chenodioldoser på 375 mg och 750 mg per dag associerade med fullständig stenupplösning hos 0,8%, 5,2% respektive 13,5% av de inskrivna patienterna under 24 månaders behandling.Okontrollerade kliniska prövningar med högre doser än de som används i NCGS har visat fullständiga upplösningshastigheter på 28 till 38% av de inskrivna patienterna som fick kroppsviktdoser från 13 till 16 mg/kg/dag i upp till 24 månader. I en prospektiv studie med 15 mg / kg / dag uppnådde 31% inskrivna kirurgiska riskpatienter som behandlades mer än sex månader (n = 86) fullständiga bekräftade upplösningar.
observerade stenupplösningshastigheter som uppnåtts med chenodiolbehandling är högre i undergrupper som harvissa förbehandlingsegenskaper. I NCGS, patienter med små {mindre än 15 mm i diameter}radiolucenta stenar, var den observerade hastigheten för fullständig upplösning cirka 20% på 750 mg/dag. I okontrollerade spår med användning av 13 till 16 mg/kg/dag doser av chenodiol, hastigheterna för fullständig upplösning för små radiolucenta stenar varierade från 42% till 60%. Ännu högre upplösningshastigheter har varitobserveras hos patienter med små flytande stenar. (Se flytande kontra icke-flytande stenar, nedan).Vissa överviktiga patienter och tillfälliga patienter med normal vikt misslyckas med att uppnå galldesaturation även meddoser av chenodiol upp till 19 mg/kg/dag av okända skäl. Även om upplösningen i allmänhet är högremed ökad dos av chenodiol är doser som är för låga associerade med ökadekolecystektomihastigheter (se biverkningar).
stenar har återkommit inom fem år hos cirka 50% av patienterna efter fullständig bekräftadupplösningar. Även om återbehandling med chenodiol har visat sig vara framgångsrik för att lösa upp några nyformade stenar, är indikationerna för och säkerheten för återbehandling inte väldefinierade. Serumaminotransferasförhöjningar och diarre har varit anmärkningsvärda i alla kliniska prövningar och är dosrelaterade(se avsnittet biverkningar och varningar för fullständig information).
flytande kontra icke-flytande stenar
ett viktigt resultat i kliniska prövningar var en skillnad mellan flytande och icke-flytande stenar, med respekt för både naturhistoria och svar på chenodiol. Under den tvååriga loppet av NationalCooperative Gallstone Study (NCGS) hade placebobehandlade patienter med flytbara stenar (n = 47) signifikant högre frekvenser av gallsmärta och kolecystektomi än patienter med icke – flytande stenar (n =258) (47% mot 27% respektive 19% mot 4%). Chenodiolbehandling (750 mg/dag) jämfört med placebo var associerad med en signifikant minskning av både gallsmärta och kolecystektomihastigheteri gruppen med flytbara stenar (27% mot 47% respektive 1,5% mot 19%). I anokontrollerad klinisk studie med 15 mg / kg / dag hade 70% av patienterna med små (mindre än 15 mm) flytande stenar (n = 10) fullständig bekräftad upplösning.
i NCGS hos patienter med icke-flytande stenar producerade chenodiol ingen minskning av gallsmärta ochvisade en tendens att öka kolecystektomihastigheten (8% mot 4%). Denna upptäckt var meruttalad med doser av chenodiol under 10 mg/kg. Undergruppen av patienter med nonfloatablestones och en historia av gallsmärta hade de högsta frekvenserna av cholecystektomi och aminotransferaselevationer under chenodiolbehandling. Med undantag för NCGS-undergruppen med biliär smärta före behandling har dosrelaterade aminotransferashöjningar och diarre inträffat med samma frekvens hos patienter med flytande eller icke-flytande stenar. I den okontrollerade kliniska prövningen som nämnts ovan, 27% avpatienter med icke-flytande stenar (n = 59) hade fullständiga bekräftade upplösningar, inklusive 35% medsmå(mindre än 15 mm) (n= 40) och endast 11% med stora, icke-flytande stenar (n= 19).
av 916 patienter inskrivna NCGS, 17.6% hade stenar sett i upprätt form (horisontell röntgenstråle) för att flyta den färgbelastade gallan under oral kolecystografi med användning av iopansyra. Andra utredare rapporterarliknande resultat. Flytbara stenar detekteras inte av ultraljud i frånvaro för färgämne. Chemicalanalysis har visat flytbara stenar för att vara väsentligen rent kolesterol).
andra radiografiska och laboratoriefunktioner
Radiolucenta stenar kan ha fälgar eller centra av opacitet som representerar förkalkning. Pigmentstenar och delvis förkalkade radiolucenta stenar gör det intesvara på chenodiol. Subtil förkalkning kan ibland detekteras i plattfilmröntgenstrålar, om inte uppenbarti det orala kolecystogrammet. Bland icke-flytande stenar är kolesterolstenar mer lämpliga än pigmentstenar för att vara släta, mindre än 0,5 cm i diameter och att förekomma i antal mindre än 10. Somstenstorlek och volymökning minskar sannolikheten för upplösning inom 24 månader.Hemolytiska störningar, kronisk alkoholism, biliär cirros och bakteriell invasion av gallsystemetpredisponera för pigmentgallstenbildning. Pigmentstenar av primär biliär cirros bör varamisstänkt hos patienter med förhöjda alkaliska fosfater, speciellt om positiva anti-mitokondrialaantikroppar är närvarande. Närvaron av mikroskopiska kolesterolkristaller i aspirerad gallblåsgalla och demonstration av kolesterol supermättnad genom galllipidanalys ökar sannolikheten för attstenar är kolesterolstenar.
patientval
utvärdering av kirurgisk Risk
kirurgi erbjuder fördelen med omedelbar och permanent stenborttagning,men medför en ganska hög risk. Hos vissa patienter. Cirka 5% av cholecystektomiserade patienter har återståendesymtom eller behållna vanliga kanalstenar. Spektrumet till kirurgisk risk varierar som en funktion av ålder ochförekomsten av annan sjukdom än kolelithiasis. Vald tabell över resultat från NationalHalothane-studien (JAMA, 1968, 197:775-778) visas nedan: studien inkluderade 27 600 kolecystektomier.
kvinnor med god hälsa, eller som bara har måttlig systemisk sjukdom, under 49 år har denlägsta frekvensen( 0,054%); män i alla kategorier har en kirurgisk dödlighet dubbelt så stor som kvinnor; commonduct exploration fyrdubblar priserna i alla kategorier; priserna stiger med varje årtionde av livet och ökar tiofaldigt eller mer i alla kategorier med allvarlig eller extrem systemisk sjukdom.
relativt unga patienter som behöver behandling kan behandlas bättre genom kirurgi än med Chenodiol, eftersom behandling med chenodiol, även om det är framgångsrikt, är förknippat med en hög grad av återfall, de långsiktiga konsekvenserna av upprepade kurser av chenodiol när det gäller levertoxicitet, neoplasi ochförhöjda kolesterolnivåer är inte kända.
vaksam väntan har fördelen att ingen terapi någonsin kan krävas. För patienter med tysta ellerminimalt symptomatiska stenar beräknas frekvensen av måttliga till svåra symtom eller gallstenskomplikationer vara mellan 2% och 6% per år, vilket leder till en kumulativ hastighet på 7% och 27% på fem år.Förmodligen är hastigheten högre för patienter som redan har symtom.
