utvärdering
patienter med återkommande eller metastatisk huvud-och nackskivecellkarcinom (HNSCC) efter platinabaserat kemoterapifel fortsätter att ha en mycket dålig prognos. För denna inställning av patienter, med Tumörprogression eller återfall inom 6 månader efter den sista dosen platinainnehållande kemoterapi, publicerade Ferris och medarbetare resultaten från en randomiserad fas III-studie som bedömde effekten och säkerheten för nivolumab . Under det senaste decenniet fick patienter med andra linjens recidiverande/metastatisk (R/M)-HNSCC huvudsakligen antingen kemoterapi med enstaka medel (CT) eller bästa stödjande vård (BSC), utan signifikanta resultat på överlevnaden . I studien LUX-H&n 1, efter en medianuppföljning på 6,7 månader (IQR 3,1-9,0), var progressionsfri överlevnad (PFS) (primär endpoint) längre i afatinibgruppen än i metotrexatgruppen. Det fanns emellertid ingen signifikant skillnad i OS mellan de 322 patienter med R/M HNSCC som hade utvecklats på eller efter första linjens platinabaserad behandling och slumpmässigt tilldelades att få afatinib eller veckovis intravenös 40 mg/m2 metotrexat .
i CheckMate 141-studien tilldelades de 361 patienterna med R/M-HNSCC som utvecklades inom 6 månader efter platinabaserad kemoterapi slumpmässigt, i ett förhållande 2:1, för att få nivolumab 3 mg/kg var 2: e vecka, eller standardbehandling (SoC) medicinering (singelmedel varje vecka metotrexat, docetaxel eller cetuximab). Nivolumab administrerades i en dos av 3 mg per Kg kroppsvikt var 2: e vecka. SOC bestod av veckovis intravenös administrering av metotrexat i en dos av 40 till 60 mg/m2 eller docetaxel i en dos av 30 till 40 mg/m2 eller cetuximab i en dos av 250 mg/m2 efter en laddningsdos på 400 mg/m2.
studien uppnådde det primära målet. Den totala överlevnaden (OS) var signifikant längre med nivolumab än med SOC, och uppskattningarna av 1-års överlevnad var klart högre med nivolumab än med standardbehandling (36, 0% mot 16, 6%). Nivolumab uppnådde en svarsfrekvens på 13.3% (95% ki, 9, 3 till 18, 3), inklusive 6 fullständiga svar (CR) och 26 partiella svar (PR) medan i kontrollarmen var svarsfrekvensen 5, 8% (95% ki, 2, 4 till 11, 6), inklusive 1 CR och 6 PRs. Nivolumab förbättrade OS och ORR oavsett tidigare användning av cetuximab, även om nyttan var större hos patienter utan tidigare exponering för cetuximab .
effektresultaten liknar dem som erhållits med pembrolizumab, den andra monoklonala antikroppen mot Pd1, i andra kliniska prövningar på patienter med R/M-SCCHN, även om aktiviteten hos pembrolizumab verkar vara mer relaterad till uttrycket av PD-L1 .
Mer nyligen publicerades positiva resultat från en studie på pembrolizumb vid behandling av R/M-HNSCC . Baserat på dessa resultat kan en evidensbaserad förändring av praxis i andra (eller mer) linjeterapi för R/M-SCCHN bestämmas. Delmängdsanalys föreslog till och med att nivolumab skulle kunna vara till nytta för patienter som misslyckas med platinabaserad kemoradiation <6 månader, och KEYNOTE-040 föreslog att det också kan finnas en viktig roll för immunterapi i första raden R/M-SCCHN (även om detta måste analyseras ytterligare). Det måste emellertid beaktas att i båda studierna endast en minoritet av patienterna svarade på behandlingen och prediktiva markörer för svar saknas fortfarande.
de viktigaste punkterna är att immunkontrollinhibitorer (ici), oavsett deras värde som monoterapi för patienter med R/M-SCCHN, fortfarande inte är till nytta för de flesta patienter, och detta är särskilt oroande när det gäller symtomatisk sjukdom, eftersom teoretiskt de som inte svarar kan göra värre.
sammantaget ger nivolumab och pembrolizumab en blygsam ORR på cirka 15% vid andra linjens behandling, men tumörregressionen är vanligtvis hållbar, även i platinaresistenta/eldfasta fall. Följaktligen har båda läkemedlen fått FDA-godkännande och har blivit nya SOC-alternativ för andrahandsbehandling av R/M-SCCHN.
Cetuximab leder till överlevnadsförmån i kombination med strålbehandling eller i kombination med kemoterapi inom de lokalt avancerade respektive relapserade/metastatiska inställningarna. Anti-EGFR-läkemedlet, förutom en beprövad effekt, har en ganska gynnsam toxicitetsprofil .
Cetuximab i kombination med platina och 5-fluorouracil (PFE) är fortfarande SOC som förstahandsbehandling för patienter med R/M HNSCC baserat på resultaten från den extrema studien . Tillägg av cetuximab till PF förlängde signifikant OS (primär endpoint) och PFS och ökade signifikant Total responsfrekvens (ORR). Hundra patienter med åtminstone stabil sjukdom i PFE-armen fortsatte att få cetuximab tills sjukdomsprogression eller oacceptabla toxiska effekter, beroende på vilket som inträffade först.
i CheckMate 141-studien behandlades endast 150 av 240 patienter i Nivolumab-armen med en systemisk behandling inklusive Cetuximab, och 54, 5% av patienterna fick två eller flera rader systemisk behandling. Dessa resultat återspeglar en registrering med heterogena populationer enligt inställningen av behandlingen. Den efterföljande blandningen av första och andra linjens patientpopulationer i studien kan leda till otillräcklig karakterisering av klinisk nytta hos andra linjens patienter. Därför återspeglar detta scenario verkliga kliniska inställningar.
en förutbestämd, undersökande analys utfördes för att utvärdera korrelationen mellan behandlingseffekten i undergrupper definierade enligt tumör PD-L1-uttrycksnivå och tumör P16-status (positiv vs negativ). Bland 260 utvärderbara patienter detekterades PD-L1-membranfärgning hos minst 1% av tumörcellerna i 57% av fallen. Ungefär samma andel (92 av 178, 52%) visade sig vara positiv för p16 som en surrogatmarkör för HPV-infektion. Även om OS kan ha varit större för patienter behandlade med nivolumab vars tumörer uttryckte PD-L1 och/eller p16, var interaktionerna inte signifikanta och korrigerades inte för multipla jämförelser. Det bör emellertid noteras att i den förutbestämda undersökande analysen utfördes endast på en del av befolkningen som var inskriven i studien. Den viktigaste nackdelen i den här specifika frågan är den låga avstängningen som används för PD-L1-val (1% för 1% mot <1%) tillåter inte bra patientval.
i återkommande och metastatisk miljö, livskvalitet och säkerhetsprofilen för behandlingen fortsätter att representera ett primärt mål som ska eftersträvas för all cancerbehandling. I försöket visade författarna att nivolumab var associerat med färre toxiska effekter av grad 3 eller 4 än SOC (13, 1% mot 35, 1%). I nivolumab-gruppen var de vanligaste biverkningarna av någon grad trötthet, illamående, utslag, minskad aptit och klåda. Pneumonit observerades hos 2,1% av patienterna som behandlades med nivolumab. Två behandlingsrelaterade dödsfall rapporterades i nivolumab-gruppen och en patient i SOC-gruppen dog av en behandlingsrelaterad lunginfektion. Uppgifterna om livskvalitet tyder på att nivolumab har en bättre effekt än kemoterapi även om antalet patienter som svarade på frågeformulären var mycket litet. Därför kräver denna information Ytterligare objektiv bekräftelse på en mycket större kohort och en längre observationstid mer än de 15 veckor som beskrivs i Checkmate 141.baserat på dessa resultat har nivolumab godkänts av Food and Drug Administration (FDA) och European Medicines Agency (EMA) för patienter med sjukdomsprogression på eller efter en platinabaserad behandling . Resultaten av försöket har objektivt bestämt ett genombrott i behandlingen av den eldfasta platinapatienten; förbättringen av överlevnad erbjuder för första gången ett ytterligare giltigt terapeutiskt alternativ i denna inställning med en dålig prognos.
