vad är CHD8?
belägen på den långa armen av kromosom 14 vid position 11.2 CHD8 tillhör kromodomain-helikas-DNA-bindande proteinfamiljen. CHD8-koder för en ATP-beroende kromatin-remodeling-faktor som binder till Bisexuell-catenin och reglerar negativt Wnt-signalering. CHD8 reglerar uttrycket av ett nätverk av gener, inklusive andra autismriskgener, och kan spela en viktig roll i fostrets hjärnutveckling.1,2,3 CHD8 uttrycks i stor utsträckning i hela den vuxna hjärnan, men dess uttryck verkar vara högst under den tidiga prenatala perioden av mänsklig utveckling.
relevans för autism:
CHD8 är bland hundratals gener som bidrar till autism. Den signifikanta genetiska heterogeniteten hos denna sjukdom har historiskt gjort det svårt att implicera enskilda gener i autisme etiologi med traditionella metoder för genupptäckt, men nästa generations sekvenseringsteknik har börjat riva upp en del av autismens genetiska komplexitet. Användningen av hela-exome sekvensering med stora autism kohorter har möjliggjort för detektering av mycket små, sällsynta förändringar i ’hög-förtroende’ riskgener för autism. CHD8 har dykt upp som en ledande kandidatgen för autismrisk i flera landmärkegenetiska forskningsstudier. Exome sekvensering av 209 barn med autism från Simons Simplex Collection (SSC) av O ’ Roak et al. revealed recurrent loss-of-function mutations (LOF) i endast två gener, varav en var CHD8.4 i en samtidig studie, Talkowski et al. sekvenserade balanserade kromosomavvikelser (BCA) hos en grupp individer med neuroutvecklingsstörningar och fann en enda störning av CHD8 hos en individ som diagnostiserats med autism.5 med användning av en modifierad molekylär inversion probe (MIP) strategi, O ’ Roak et al. riktade 44 kandidatgener i 2,446 individer med autism från SSC och fann åtta individer med återkommande trunkerande mutationer i CHD8.6 sammantaget visade sig 0.35% av SSC-deltagarna ha en mutation i CHD8. Dessa forskningsstudier gav väsentliga bevis för att CHD8-mutationer är involverade i autismrisk.
tjugofyra gener uppfyller för närvarande Sfari-Genkriterier för en högförtroende autismriskgen. Forskning uppskattar att sannolika genförstörande mutationer (LGD), inklusive CHD8, står för cirka 10 procent av simplex autismfall.
chd8 fenotyp:
för att bättre förstå det komplicerade förhållandet mellan autism klinisk fenotyp och genotyp har nya metoder för att studera autismgenetik föreslagits. En sådan metod är en” genotyp-första ” – metod, där individer identifieras baserat på specifika genmutationer och recontacted för omfattande fenotypning i kliniken. Tillämpa denna metod på autism i ett försök att avgöra om CHD8 representerar en specifik genetisk subtyp av autism, Bernier och kollegor resequenced CHD8 i 3,730 barn med autism eller utvecklingsfördröjning och identifierade 15 oberoende trunkerande mutationer. Majoriteten av dessa mutationer (13/15) var de novo, och inga störande mutationer observerades i en stor kontrollgrupp av opåverkade syskon. Åtta försökspersoner kontaktades därefter och deltog i en omfattande, strukturerad karakteriseringsstudie.
Data från denna grupp kombinerades med information från kliniska rapporter om sju tidigare försökspersoner. En tydlig fenotypisk profil framkom av studien av denna kohort. Tretton av de 15 individerna (87 procent) uppfyllde strikta diagnostiska kriterier för autism. Åttio procent av individerna hade makrocefali, en hastighet som var signifikant större än den som hittades hos SSC-deltagare utan mutationer i CHD8. Huvudomkretshastighetsdata indikerade tidig orbitalhuvudtillväxt under de första två månaderna efter födseln, med ihållande stor huvudtillväxt vid eller över 97: e percentilen under tidig barndom. Markant liknande och distinkta ansiktsdrag observerades också, inklusive en framträdande panna, breda ögon, bred näsa med full nässpets och spetsig haka. Majoriteten (80 procent) av patienterna rapporterade gastrointestinala problem, främst signifikant förstoppning. Sömnproblem, särskilt problem med att somna, rapporterades också ofta. Kognitiv försämring var uppenbar, men varierade mycket, med vissa individer som faller inom det normala intervallet. Nio patienter uppvisade samtidig intellektuell funktionsnedsättning.
djurstudier stöder också en vanlig fenotyp för störande mutationer i CHD8. Både zebrafisk-och musmodeller sammanfattar aspekter av den mänskliga fenotypen. Möss med mutationer till CHD8 närvarande med makrocefali och kraniofaciala abnormiteter, såväl som inlärnings-och minnesunderskott.7,8,9 vissa studier har funnit att dessa mutanta möss visar autismliknande beteendeegenskaper som inkluderar ångest, repetitivt beteende och milda skillnader i socialt beteende. Andra musstudier har inte identifierat samma sociala försämringar, vilket kan återspegla skillnader i studiemetodik. Morphant zebrafish utvecklar makrocefali och har problem med GI-motilitet, liknande de problem med förstoppning som finns hos människor med störningar i CHD8.framtida arbete som fortsätter att definiera genetiska subtyper av autism genom att binda kliniska fenotyper till specifika genetiska etiologier kommer att bidra till att förfina autismspektrumet och möjliggöra inriktning av behandlingar och terapier.
