epigenetiska riskfaktorer för Autism symptom
Guinchat et al. (2012b) varnade för att det inte var klart om prenatala, perinatala och neonatala miljörisker var ”kausala eller spelar en sekundär roll för att forma kliniskt uttryck hos individer med genetisk sårbarhet” (s. 288). Varje signal som påverkar uttrycket eller verkan av en gen är en gen–miljö interaktion. Epigenetiska processer är specifika mekanismer som reglerar miljöexponering och genom vilka miljöfaktorer kan utöva livslånga eller till och med tvärgenereringseffekter på genuttryck. Bevis för dysreglering av epigenetiska processer i autism har ackumulerats (Fradin et al., 2010; Grafodatskaya et al., 2010; Kopsida et al., 2011; Nguyen, Rauch, Pfeifer, & Hu, 2010).
epigenetik är modifieringen av kromatin, som är genomiskt DNA med associerade proteiner, till stor del histoner. Kromatin formar DNA för att passa in i cellens kärna och strukturerar DNA för replikering och för kontroll av genuttryck. Miljöeffekter och effekter inom celler modifierar kromatin och lämnar epigenetiska modifieringar, kallade epigenetiska märken. Modifiering sker genom tre kärnprocesser: verkan av histonproteiner, DNA-metylering och kromatinremodellering. Histoner ger strukturella spolar som DNA vindar runt, och histoner påverkar metylering. Metylering är tillsatsen av en metyl (CH3) – grupp till en cytosinmolekyl i en gen, vilket orsakar genens undertryckande, även kallad tystnad. Kromatinremodellering flyttar nukleosomer på DNA, vilket tillåter proteintranskriptionsfaktorer att transkribera DNA-regioner som tidigare blockerats.
en individs epigenom kan redogöra för betydande fenotypisk variation. Epigenetiska mekanismer inkluderar: imprinting, där en förälders allel kontrollerar genuttryck; X-inaktivering av en av de två kopiorna av X-kromosomen; gentystning, varvid histonmodifiering stänger av en gen; och många andra mekanismer också. Turner (2011) sammanfattade att ”histonmodifieringar ligger i hjärtat av mekanismer genom vilka en mängd funktionellt signifikanta proteiner och proteinkomplex riktas mot eller utesluts från specifika regioner i genomet. Dessa inkluderar transkriptionsfaktorer, kromatinmodifierande enzymer, komplexen som metylerar DNA eller kromatinombyggare som omplacerar nukleosomer längs DNA-strängen” (s. 2033). Dessutom antog Jessen och Auger (2011) att könsskillnader i ”epigenetiska faktorer inte bara bidrar till sexuell differentiering av hjärnan och socialt beteende, utan att de kan ge sexuellt dimorf risk och motståndskraft för att utveckla neurologiska och psykiska sjukdomar senare i livet” (s. 857).
Grafodatskaya et al. (2010) granskade epigenetiska faktorer i autism och organiserade dem i fyra grupper. Den första gruppen inkluderade epigenetiska syndrom med ökad risk för autism. Dessa inkluderade tre syndrom som orsakar makrocefali, PTEN, Sotos syndrom och Beckwith-Wiedemann syndrom, liksom Rett syndrom, bräckligt X-syndrom, Angelmans syndrom, Prader-Willi syndrom, Turners syndrom och LADDNINGSSYNDROM orsakat av en mutation i CHD7-genen som tros ha en epigenetisk roll vid kromatinremodellering.
de epigenetiska syndromen grupperade av Grafodatskaya et al. (2010) representerade olika typer av epigenetiska processer. Till exempel är Rett-syndrom resultatet av en mutation i MECP2-genen. Genen producerar metyl-CpG-bindande protein 2, ett protein som reglerar epigenetisk kontroll, och krävs för neuronal mognad och synaptogenes. Brist på MeCP2-proteinet resulterar i onormalt strukturerade neuroner och, eftersom det orsakar en överfrisättning av neurotransmittorn glutamat, har en neurotoxisk effekt på mikroglia, immunsystemets skyddande celler i hjärnan (de Leon-Guerrero et al., 2011). Bräckligt X-syndrom involverar en annan epigenetisk process: en förändring i FMR1-genen ger ökad mottaglighet för metylering och därmed tystnad av FMR1-genen. Angelman syndrom och Prader-Willi syndrom involverar ännu en epigenetisk process: imprinting.
vi ärver våra 20 000-22 000 gener i par. Varje par innehåller vår mors variant av genen, kallad moderns allel, och vår fars variant, Faderns allel. För vissa gener uttrycks endast moderns allel eller faderns allel och den andra allelen tystas av prägling. För närvarande har nästan 100 mänskliga gener identifierats som imprinted expression (Barlow, 2011). De flesta präglade gener förekommer i kluster i en kromosomdomän som regleras av ett präglingscenter som styr aktivering av moderns kontra faderliga kromosomregioner. Viktigast är att många proteiner som produceras av präglade gener reglerar hjärnans utveckling.
Angelman syndrom står för vissa fall av autism. Det är resultatet av funktionsförlust hos den maternellt imprintade UBE3A-genen, en gen där den faderliga allelen normalt tystas. Denna förlust kan uppstå som ett resultat av punktmutationer i genen eller av raderingen av den maternellt ärvda kromosomen 15q11–q13–regionen eller av mutationer inom ett specialiserat präglingscenter i genklustret inom 15q11-q13-regionen. Prader-Willi syndrom, ett annat epigenetiskt syndrom som kan ge autismsymtom, är resultatet av förlusten av uttryck av en eller flera faderligt uttryckta gener i samma kromosomala region, 15q11–q13.
den andra gruppen Grafodatskaya et al. (2010) definierades var syndromisk autism kopplad till gener eller genomiska regioner reglerade av epigenetiska märken. Denna grupp inkluderade gener i kromosomal duplicering av region 15q11–13, såsom UBE3A, SNRPN och NDN. Till skillnad från radering av region 15q11–13 och förlust av UBE3A–genens funktion i Angelmans syndrom, producerar duplicering av region 15q11-13 Inte Angelmans syndrom eller Prader-Willis syndrom. Men 85% av individerna med denna kromosomala duplicering har diagnostiserats med autism. Grafodatskaya et al. (2010) granskade den omfattande variationen i fenotypen av 15q11–13 duplikationer. Förutom autismsymtom inkluderade variationen i denna fenotyp en rad kognitiva funktionsnedsättningar, ångest, raserianfall, hyperaktivitet, motoriska förseningar, kramper och dysmorfa ansiktsdrag, såväl som sociala och språkunderskott.
Grafodatskaya et al. (2010) definierade den tredje gruppen som idiopatisk autism kopplad till epigenetiskt reglerade gener eller genomiska regioner eller gener som tjänade epigenetisk reglering. Denna grupp inkluderade folatmetabolismgenerna, MTHFR, DHFR, TCN2, COMT och RFC, och de epigenetiskt reglerade generna RELN, BDNF och OXTR. Denna tredje grupp inkluderade också en imprinted gen DLX6.1 på den långa armen av kromosom 7 och en uniparental maternell disomi på kromosom 1. Uniparental disomi uppstår när båda kopiorna av ett kromosomalt par är från en förälder och kan orsaka störd utveckling genom att störa prägling eller genom att låta recessiva genmutationer uttryckas.
två exempel på denna tredje grupp är OXTR-och RELN-generna. Ökad metylering av promotorn av oxytocinreceptorgenen var kopplad till autism. Relngenen har en associerad region, och genen tillsammans med den associerade regionen kallas den långa allelvarianten av relngenen. Den långa allelen kan epigenetiskt undertrycka genuttryck och har hittats i samband med autism. Relnproteinet är kritiskt för neuronmigration och synapsbildning i mycket av hjärnan.
den fjärde gruppen Grafodatskaya et al. (2010) definierad som epigenetiska riskfaktorer för autism omfattade behandlingar som förändrade epigenetiska märken. Dessa inkluderade ägginduktionsprocessen involverad i assisterad reproduktion och valproat, ett läkemedel som administreras för att behandla kramper, migränhuvudvärk och maniska eller blandade episoder associerade med bipolär sjukdom. Processen att inducera ägglossning vid assisterad reproduktion har kopplats till en ökad risk för två präglingsstörningar—Beckwith-Wiedemann syndrom och Angelmans syndrom—samt en ökning av risken för autismsymtom. Valproat har visats förändra folatmetabolismen och störa histonfunktionerna. Epigenetiska förändringar orsakade av valproat som tas av en mamma under graviditeten orsakar negativa resultat som spina bifida, hjärtfel, kraniofaciala abnormiteter, skelett-och extremitetsfel, dysmorfa egenskaper, minskad intrauterin tillväxt, intellektuell funktionsnedsättning och autismsymtom.
förutom de epigenetiska faktorer som granskats av Grafodatskaya et al. (2010), Det finns andra fynd för och teorier om epigenetiska faktorer i autism. Bevis för möjliga epigenetiska faktorer rapporterades av Fradin et al. (2010). Forskarna genomförde en genomomfattande länksökning som letade efter ursprungseffekter med 16,311 SNP i två familjeprover: Autism Genetic Resource Exchange och National Institute of Mental Health autism repository. Forskarna fann betydande förälder ursprung koppling för kromosomer 4, 15, och 20. Fradin et al. (2010) noterade den starkaste kandidatgenen på kromosom 4 var CLOCK, en gen som kodar en proteinreglerande cirkadisk rytm. De starkaste kandidatgenerna för kromosom 15 var RASGRF1, en gen kopplad till minne, och NRG4, neuregulin 4 och CHRNA3/B4, kolinerg receptor, liksom MTHFS, en gen involverad i reglering av DNA-metylering, och därmed viktig för epigenetiska mekanismer. Den starkaste kandidatgenen för kromosom 20 var SNPH, syntafiliyngen som producerar ett protein som bidrar till utvecklingen av synaptisk behandling av neurotransmittorer. Fradin et al. (2010) fann också bevis som tyder på ytterligare föräldraspecifika kopplingsregioner på kromosomer 1, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 17, och 21. Fradin et al. (2010) drog slutsatsen att på grund av ”den potentiella rollen för prägling och andra epigenetiska mekanismer vid neuropsykiatriska störningar som autism är de identifierade regionerna bra kandidater för bedömning av funktionella varianter och deras förhållande till epigenetiska märken som metyleringsstatus på fader-och moder-DNA” (s. 6).
ytterligare bevis för epigenetiska faktorer kom från forskningen av Nguyen et al. (2010), who föreslog att epigenetiska regleringsmekanismer var viktiga i autismens patofysiologi. Nguyen et al. (2010) genomförde neuropatologiska analyser från postmortem vävnadsuppsättningar från Autismvävnadsprogrammet i San Diego, Kalifornien. Forskarna fann minskat uttryck av två proteiner, RORA och BCL-2, i cerebellum och frontal cortexvävnad och noterade att uttrycket av båda proteinerna kunde ha nedreglerats genom avvikande metylering. BCL – 2 är viktigt för cellöverlevnad, och tidigare studier hade rapporterat en 30% minskning av BCL-2-protein i parietalloberna och överlägsen frontal cortex hos män med autism. Rora-proteinet har många funktioner, inklusive reglering av överlevnad och differentiering av Purkinje-celler och reglering av utvecklingen av cerebellum.
flera teorier om en epigenetisk orsak till autism har föreslagits. Nguyen et al. (2010) drog slutsatsen att epigenetiska mekanismer i autism bör undersökas eftersom epigenetiska ”modifieringar kan påverkas av exponering för biologiska modulatorer och miljöfaktorer … mellan genotyp och inneboende eller yttre faktorer som bidrar till ASDs” (s. 3049). Rogaev (2012) antog att genetiska–epigenomiska interaktioner (GEI) sannolikt var orsaker till schizofreni och autism. Rogaev (2012) hävdade att förändringar i programmerade epigenomiska omvandlingar under utveckling eller miljöinducerade förändringar i epigenomiska processer skulle förändra genomiska regioner som var målen för de epigenomiska processerna, vilket resulterade i förändrad genetisk transkription. Kopsida et al. (2011) observerade att ”miljöinducerade förändringar i epigenomiska processer” kan orsakas av en moderdiet som saknar folsyra, vitamin B12 och kolin. Bristen på dessa kostelement kan störa de epigenetiska processerna för DNA-metylering och histonmodifiering, vilket försämrar genfunktionen, vilket leder till förändrad fostrets hjärntillväxt och utveckling. Som beskrivits ovan i diskussionen om prenatala faktorer, Schmidt et al. (2011) rapporterade att mödrar till barn med autism var mindre benägna att ha tagit prenatala vitaminer före och under graviditeten än mödrar till vanligtvis utvecklande barn. Schmidt et al. (2011) fann signifikanta interaktioner för två genvarianter och autismrisk i frånvaro av prenatala vitaminer.
Kopsida et al. (2011) föreslog en negativ kaskad av händelser där en mammas diet, infektioner, missbruk, stress och trauma kan leda till dysregulerat placentauttryck av en mängd olika präglade gener. De dysregulerade präglade generna i moderkakan skulle i sin tur störa det normala flödet av syre, näringsämnen och hormoner till fostret, vilket då skulle orsaka dysregulerat fosteruttryck av präglade gener och skulle därmed störa de insulinliknande tillväxtfaktorerna. Störda tillväxtfaktorer skulle resultera i fostrets tillväxtbegränsning, vilket i sin tur skulle leda till autism.i en annan teori om epigenetisk kausalitet för autism teoretiserade Ploeger, Raijmakers, van der Maas och Galis (2010) att autism var resultatet av en enda mutation eller miljöstörning ”under tidig organogenes, embryonstadiet från dag 20 till Dag 40 efter befruktning” (s. 605). De hävdade att interaktiviteten mellan kroppsdelar under denna embryonala period gör embryot mycket sårbart för utvecklingsstörningar. Ploeger et al. (2011) hävdade att bevis som kopplar autism till olika hjärnunderskott, stora strukturella anomalier, mindre fysiska anomalier och många medicinska tillstånd alla stödde rimligheten i det embryonala 20-dagarsfönstret för en förolämpning som skulle leda till autismsymtom.
Ploeger et al. (2011) teoretiserade att störning av den epigenetiska processen med prägling sannolikt skulle vara orsaken till förolämpningen under 20-dagarsperioden av sårbarhet. De resonerade att präglade gener är viktiga vid neuroutveckling, uttrycks under tidig embryogenes, är associerade med autism och schizofreni, är mycket pleiotropa, kan redogöra för sexförhållanden i autism och kan därmed vara kärnkällan för störningar under denna embryonala period.
sammanfattning: mer Data behövs för att förstå epigenetiska riskfaktorer
några av de genvarianter som identifierats som ger en risk för autismsymtom har identifierats som epigenetiska funktioner. Dessa inkluderade PTEN, FMR1, MECP2, OXTR, RELN, UBE3A, CHD7 och ett antal andra gener. I kapitel 4 beskrivs ett antal gener som inte har visat sig ha epigenetisk funktion men har identifierats som orsakssamband för autismsymtom. Dessa inkluderade CNTNAP2, TSC1, TSC2, DHCR7, CACNA1C, NF1, DMD, ARX, CDKl5, FOXP1, GRIK2, FOXP2, SHANK2, A2BP1, SLC6A4, SHANK3, PTCHD1, SLC25A12, MET, AVPR1A och ITGB3. De betydande bevisen för gener som orsakar autismsymtom som inte har någon epigenetisk funktion antyder att de epigenetiska präglingsteorierna om autism som föreslagits av Kopsida et al. (2011), Ploeger et al. (2011), och andra kommer inte att kunna redogöra för de flesta fall av autism.betydelsen av epigenetiska riskfaktorer vid autism kan vara tydligast för folatmetabolismgenerna, MTHFR, DHFR, TCN2, COMT, RFC och CBS. Folat, ett B-vitamin, är avgörande för fostrets utveckling och måste tillhandahållas av modern. Schmidt et al. (2011) rapporterade en koppling mellan autismrisk, moderns misslyckande att ta vitaminer före och under graviditeten och tre varianter av folatmetabolismgener. Bland de mödrar som inte hade tagit vitaminer var det en ökad 4.5 riskfrekvens för autism hos barn till mödrar med en MTHFR-variant, en ökad 2,6 riskfrekvens för autism hos barn till mödrar med en CBS-variant och en ökad 7,2 riskfrekvens för autism hos barn med en COMT-variant. Detta bevis visade signifikanta orsakssamband mellan miljön—närvaron eller frånvaron av folat—och varianter av gener MTHFR, COMT och CBS med epigenetiska funktioner. Detta bevis föreslog också att det kan finnas andra sådana epigenetiska riskgen-miljöinteraktioner som kan vara orsakssamband för autismsymtom.
komplexiteten i de epigenetiska funktionerna hos MeCP2-genproteinet avslöjar behovet av mer kunskap om epigenetiska geneffekter i hjärnan. Guy, Cheval, Selfridge och Bird (2011) noterade att effekten av MeCP2-brist på hjärnan ”är dåligt förstådd i många avseenden och är föremål för intensiv forskning” (s. 633). Guy et al. (2011) rapporterade att fynd tyder på att MeCP2 har globala effekter på allt kromatin, och de identifierade många proteinpartners för MeCP2: HP1, mSin3a, cSki, YY1, Atrx, YB1, NcoR, Dnmt1, CoREST, CREB, Brahma, H3K9 och MTase. Forskarna uppgav att MeCP2 engagerar sina proteinpartners i många viktiga epigenetiska åtgärder, inklusive att ändra histonfunktionen och tysta gener. De erbjöd också bevis som tyder på att hjärnan, trots frånvaron av MeCP2-protein, utvecklas normalt. Biverkningar av frånvaron av MeCP2-protein inträffar senare, när frånvaron stör synaptogenes och neuronfunktioner (Guy et al., 2011).
Med tanke på att komplexiteten hos MeCP2-störningar bara börjar förstås är det tydligt att det inte finns tillräckliga bevis för effekterna av störningen av epigenetiska processer i fostrets hjärnutveckling för närvarande för att utveckla en meningsfull berättelse om den epigenetiska kausaliteten för autism.
