följande allvarliga biverkningar rapporterades efter marknadsföring erfarenhet och diskuteras mer i detalj i andra delar av märkningen:

• neuropsykiatriska biverkningar inklusive suicidalitet
• kramper
• interaktion med alkohol
• olyckshändelse
• kardiovaskulära händelser
• somnambulism
• angioödem och överkänslighetsreaktioner
• allvarliga hudreaktioner

i de placebokontrollerade premarketingstudierna var de vanligaste biverkningarna associerade med Chantix (>5% och dubbelt så mycket som hos placebobehandlade patienter) var illamående, onormala (livliga, ovanliga eller konstiga) drömmar, förstoppning, flatulens och kräkningar.

behandlingsavbrottsfrekvensen på grund av biverkningar hos patienter som fick 1 mg två gånger dagligen var 12% för Chantix, jämfört med 10% för placebo i studier med tre månaders behandling. I denna grupp var utsättningsgraden som är högre än placebo för de vanligaste biverkningarna hos Chantix-behandlade patienter följande: illamående (3% mot 0,5% för placebo), sömnlöshet (1,2% mot 1,1% för placebo) och onormala drömmar (0,3% mot 0,2% för placebo).

rökavvänjning, med eller utan behandling, är förknippad med nikotinabstinenssymptom och har också associerats med förvärringen av underliggande psykiatrisk sjukdom.

kliniska prövningar erfarenhet

eftersom kliniska prövningar utförs under mycket varierande förhållanden kan de biverkningar som observerats i de kliniska studierna av ett läkemedel inte direkt jämföras med frekvensen i de kliniska prövningarna av ett annat läkemedel och kanske inte återspeglar frekvensen som observerats i klinisk praxis.

under Premarketingutvecklingen av Chantix exponerades över 4500 patienter för Chantix, med över 450 behandlade i minst 24 veckor och cirka 100 under ett år. De flesta studiedeltagare behandlades i 12 veckor eller mindre.

den vanligaste biverkningen i samband med Chantix-behandling är illamående, som uppträder hos 30% av patienterna som behandlas med den rekommenderade dosen, jämfört med 10% hos patienter som tar en jämförbar placebobehandling.

tabell 3 visar biverkningarna för Chantix och placebo i 12 – veckors premarketingstudier med fast dos med titrering under den första veckan . Biverkningar kategoriserades med hjälp av Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA, Version 7.1).

MedDRA High Level Group Terms (HLGT) som rapporterades i kg 5% av patienterna i Chantix 1 mg två gånger dagligen, och oftare än i placebogruppen, listas, tillsammans med underordnade Preferred Terms (PT) som rapporterades i kg 1% av Chantix-patienterna (och minst 0,5% oftare än placebo). Närbesläktade föredragna termer som’ Insomnia’,’ Initial insomnia’,’ Middle insomnia’,’ early morning awakening ’ grupperades, men enskilda patienter som rapporterade två eller flera grupperade händelser räknas bara en gång.

tabell 3: vanlig behandling Emergent AEs ( % ) i de placebokontrollerade studierna med fast dos (hlgts 2% av patienterna i 1 mg två gånger dagligen Chantix-gruppen och oftare än Placebo och PT 1% i 1 mg två gånger dagligen Chantix – gruppen och 1 mg två gånger dagligen minst 0.5% more than Placebo)

SYSTEM ORGAN CLASS High Level Group Term Preferred Term	Chantix 0.5 mg BID N=129	Chantix 1 mg BID N=821	Placebo N=805
GASTROINTESTINAL (GI)
GI Signs and Symptoms
Nausea	16	30	10
Abdominal Pain *	5	7	5
Flatulence	9	6	3
Dyspepsia	5	5	3
Vomiting	1	5	2
GI Motility/Defecation Conditions
Constipation	5	8	3
Gastroesophageal reflux disease	1	1	0
Salivary Gland Conditions
Dry mouth	4	6	4
PSYCHIATRIC DISORDERS
Sleep Disorder/Disturbances
Insomnia†	19	18	13
Abnormal dreams	9	13	5
Sleep disorder	2	5	3
Nightmare	2	1	0
NERVOUS SYSTEM
Headaches
Headache	19	15	13
Neurological Disorders NEC
Dysgeusia	8	5	4
Somnolence	3	3	2
Lethargy	2	1	0
GENERAL DISORDERS
General Disorders NEC
Fatigue/Malaise/Asthenia	4	7	6
RESPIR/THORACIC/MEDIAST
Respiratory Disorders NEC
Rhinorrhea	0	1	0
Dyspnea	2	1	1
Upper Respiratory Tract Disorder	7	5	4
SKIN/SUBCUTANEOUS TISSUE
Epidermal and Dermal Conditions
Rash	1	3	2
Pruritis	0	1	1
METABOLISM & NUTRITION
Appetite/General mNutrition Disorders
Increased appetite	4	3	2
Decreased appetite/Anorexia	1	2	1
*Includes PTs Abdominal (pain, pain upper, pain lower, discomfort, tenderness, distension) and Stomach discomfort †Includes PTs Insomnia/Initial insomnia/Middle insomnia/Early morning awakening

det totala mönstret och frekvensen av biverkningar under de långsiktiga premarketingstudierna var liknande de som beskrivs i tabell 3, även om flera av de vanligaste händelserna rapporterades av en större andel patienter med långvarig användning (t.ex. illamående rapporterades hos 40% av Chantix 1 mg två gånger dagligen i en ettårsstudie, jämfört med 8% av placebobehandlade patienter).

Nedan följer en lista över behandlingsrelaterade biverkningar som rapporterats av patienter som behandlats med Chantix under alla kliniska premarketingstudier och uppdaterats baserat på poolade data från 18 placebokontrollerade pre-och postmarknadsföringsstudier, inklusive cirka 5 000 patienter som behandlats med vareniklin. Biverkningar kategoriserades med MedDRA, Version 16.0. Listan omfattar inte de händelser som redan anges i de tidigare tabellerna eller någon annanstans i märkning, de händelser för vilka en drog orsak var avlägsen, de händelser som var så allmänt att vara uninformative, och de händelser som rapporteras endast en gång som inte har en väsentlig Sannolikhet för att vara akut livshotande.

blod och lymfsystem. Sällan: anemi, lymfadenopati. Sällsynta: leukocytos, splenomegali, trombocytopeni.

hjärtat. Sällan: angina pectoris, hjärtinfarkt, hjärtklappning, takykardi. Sällsynt: akut koronarsyndrom, arytmi, förmaksflimmer, bradykardi, hjärtfladder, cor pulmonale, kranskärlssjukdom, ventrikulära extrasystoler.

öron-och Labyrintstörningar. Sällan: tinnitus, svimmelhet. Sällsynta: dövhet, Meniares sjukdom.

endokrina störningar. Sällsynta: störningar i sköldkörteln.

ögonsjukdomar. Sällan: konjunktivit, ögonirritation, ögonsmärta, syn suddig, synfel.

sällsynt: övergående blindhet, katarakt subkapsulär, torra ögon, nattblindhet, okulär vaskulär störning, fotofobi, glaskroppsflottare.

Gastrointestinal Disorders. Frequent: diarrhea, toothache. Infrequent: dysphagia, eructation, gastritis, gastrointestinal hemorrhage, mouth ulceration. Rare: enterocolitis, esophagitis, gastric ulcer, intestinal obstruction, pancreatitis acute.

General Disorders and Administration Site Conditions. Frequent: chest pain. Infrequent: chest discomfort, chills, edema, influenza-like illness, pyrexia.

Hepatobiliary Disorders. Rare: gall bladder disorder.

Investigations. Frequent: liver function test abnormal, weight increased. Infrequent: electrocardiogram abnormal. Sällsynta: ökat muskelenzym, onormal urinanalys.

Metabolism och Nutrition. Sällan: diabetes mellitus, hypoglykemi. Sällsynta: hyperlipidemi, hypokalemi.

muskuloskeletala och bindväv. Frekvent: artralgi, ryggsmärta, myalgi. Sällan: artrit, muskelkramp, muskuloskeletal smärta. Sällsynta: myosit, osteoporos.

nervsystemet. Frekvent: störning i uppmärksamhet, yrsel. Sällan: amnesi, kramper, migrän, parosmi, synkope, tremor. Sällsynt: balansstörning, cerebrovaskulär olycka, dysartri, psykisk nedsättning, multipel skleros, VII: e nervförlamning, nystagmus, psykomotorisk hyperaktivitet, nedsatt psykomotoriska färdigheter, rastlösa bensyndrom, sensorisk störning, övergående ischemisk attack, synfältfel.

psykiska störningar. Sällan: dissociation, minskad libido, humörsvängningar, tänkande onormalt. Sällsynta: bradyfreni, desorientering, euforiskt humör.

njur-och urinvägar. Sällsynta: nocturia, pollakiuri, urinavvikelse. Sällsynt: nephrolithiasis, polyuri, njursvikt akut, urinrörssyndrom, urinretention.

reproduktionssystem och bröstsjukdomar. Frekvent: menstruationsstörning. Sällan: erektil dysfunktion. Sällsynta: sexuell dysfunktion.

andningsvägar, bröstkorg och mediastinum. Frekvent: andningsstörningar. Sällsynta: astma, epistaxis, allergisk rinit, inflammation i övre luftvägarna. Sällsynta: pleurisy, lungemboli.

hud och subkutan vävnad. Sällan: akne, torr hud, eksem, erytem, hyperhidros, urtikaria. Sällsynta: ljuskänslighetsreaktion, psoriasis.

vaskulära störningar. Sällan: värmevallning. Sällsynta: trombos.

Chantix har också studerats i studier efter marknadsföring inklusive:

• (1) En studie utförd på patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom (kol),
• (2) en studie utförd på generellt friska patienter (liknande dem i premarketingstudierna) där de fick välja ett slutdatum mellan DAG 8 och 35 av behandlingen (”alternative quit date instruction trial”),
• (3) en studie utförd på patienter som inte lyckades sluta röka under tidigare Chantix-behandling, eller som återföll efter behandling (”re-treatment trial”),
• (4) en studie utförd på patienter med stabil hjärt-kärlsjukdom,
• (5) en studie utförd på patienter med stabil schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom,
• (6) en studie utförd på patienter med egentlig depression,
• (7) en neuropsykiatrisk säkerhetsutfallsstudie efter marknadsföring hos patienter utan eller med en historia av psykiatrisk störning och
• (8) en studie på patienter som inte kunde eller var villiga att sluta abrupt och som instruerades att sluta gradvis (”gradvis tillvägagångssätt för att sluta röka”).

biverkningar i studien av patienter med KOL, i alternative quit date instruction trial och i den gradvisa metoden att sluta röka var liknande de som observerades i premarketingstudier. I den förnyade behandlingsstudien var profilen för vanliga biverkningar liknande den som tidigare rapporterats, men dessutom rapporterade vareniklinbehandlade patienter ofta diarre (6% mot 4% hos placebobehandlade patienter), nedstämdhet och störningar (6% mot 1%) och andra humörstörningar och störningar (5% mot 2%).

i studien på patienter med stabil kardiovaskulär sjukdom rapporterades fler typer och ett större antal kardiovaskulära händelser jämfört med premarketingstudier. Behandlingsrelaterade (ontbehandling eller 30 dagar efter behandling) kardiovaskulära händelser rapporterade med en frekvens av 1% i någon av behandlingsgrupperna i denna studie var:

dödsfall och allvarliga kardiovaskulära händelser som inträffade under de 52 veckorna av studien (behandlingsrelaterade och icke-behandlingsrelaterade) bedömdes av en blind, oberoende utskott. Följande behandlingsrelaterade bedömda händelser inträffade med en frekvens av 1% i någon av behandlingsgrupperna:

• nonfatal MI (1,1% mot 0,3% för vareniklin respektive placebo) och
• sjukhusvistelse för angina pectoris (0,6% mot 1,1%).

under icke-behandlingsuppföljning till 52 veckor inkluderade de bedömda händelserna:

några av patienterna som krävde koronar revaskularisering genomgick proceduren som en del av hanteringen av icke-dödlig MI och sjukhusvistelse för angina. Kardiovaskulär död inträffade hos 0,3% av patienterna i vareniklinarmen och 0.6% av patienterna i placeboarmen under 52-veckorsstudien.

i studien av patienter med stabil schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom randomiserades 128 rökare på antipsykotisk medicin 2:1 till vareniklin (1 mg två gånger dagligen) eller placebo i 12 veckor med 12-veckors icke-läkemedelsuppföljning. De vanligaste biverkningarna hos patienter som tog vareniklin var:

• illamående (24% mot 14, 0% på placebo),
• huvudvärk (11% mot 19% på placebo) och
• kräkningar (11% mot 9% på placebo).

bland rapporterade neuropsykiatriska biverkningar var sömnlöshet den enda händelsen som inträffade i någon av behandlingsgrupperna i 5% av patienterna i en takt högre i vareniklingruppen än i placebo (10% mot 5%). Dessa vanliga och neuropsykiatriska biverkningar inträffade vid behandling eller inom 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Det fanns ingen konsekvent försämring av schizofreni i någon av behandlingsgrupperna mätt med skalan för positivt och negativt syndrom. Det fanns inga övergripande förändringar i extrapyramidala tecken, mätt med Simpson-Angus Betygsskala. Columbia-Suicide Severity Rating Scale administrerades vid baslinjen och vid klinikbesök under behandlings-och icke-behandlingsuppföljningsfaserna.

över hälften av patienterna hade en livstidshistoria av självmordsbeteende och/eller ideation (62% på vareniklin mot 51% på placebo), men vid baslinjen rapporterade inga patienter i vareniklingruppen självmordsbeteende och/eller ideation mot en patient i placebogruppen (2%). Självmordsbeteende och / eller tankar rapporterades hos 11% av de vareniklinbehandlade och 9% av de placebobehandlade patienterna under behandlingsfasen.

under fasen efter behandlingen rapporterades självmordsbeteende och / eller ideation hos 11% av patienterna i vareniklingruppen och 5% av patienterna i placebogruppen. Många av de patienter som rapporterade självmordsbeteende och tankar i uppföljningsfasen hade inte rapporterat sådana erfarenheter i behandlingsfasen.

emellertid framkom inga nya självmordstankar eller självmordsbeteende i någon av behandlingsgrupperna inom kort (inom en vecka) efter avslutad behandling (ett fenomen som noterades i rapporteringen efter marknadsföring). Det fanns inga färdiga självmord. Det fanns ett självmordsförsök hos en vareniklinbehandlad patient. De begränsade data som finns tillgängliga från denna enda rökningstoppstudie är inte tillräckliga för att slutsatser ska kunna dras.

i prövningen av patienter med egentlig depression var de vanligaste biverkningarna (10% xnumx xnumx xnumx xnumx) hos patienter som tog vareniklin:

• illamående (27% mot 10% på placebo),
• huvudvärk (17 mot 11%),
• onormala drömmar (11% mot 8%),
• sömnlöshet (11% mot 5%) och
• irritabilitet (11% mot 8%).

dessutom rapporterades följande psykiatriska AEs i 2% av patienterna i någon av behandlingsgrupperna (vareniklin respektive placebo):

patienter som behandlades med vareniklin var mer benägna än patienter som behandlades med placebo att rapportera en av olika händelser relaterade till fientlighet och aggression (3% mot 1%). Psykiatriska skalor visade inga skillnader mellan vareniklin-och placebogrupperna och ingen Total försämring av depression under studien i någon av behandlingsgrupperna. Andelen patienter med självmordstankar och/eller beteende var likartad mellan vareniklin-och placebogrupperna under behandlingen (6% respektive 8%) och uppföljningen av icke-behandling (6% respektive 6%). Det fanns en händelse av avsiktligt självskada / eventuellt självmordsförsök under behandlingen (dag 73) hos en patient i placebogruppen. Självmord kunde inte uteslutas hos ett ämne som dog av en överdos av olagliga droger 76 dagar efter sista dosen studieläkemedel i vareniklingruppen.

i studien på patienter utan eller med en historia av psykisk störning var de vanligaste biverkningarna hos patienter som behandlades med vareniklin liknande de som observerades i premarketingstudier. 10% av patienterna som behandlades med vareniklin i hela studiepopulationen var illamående (25% mot 7% på placebo) och huvudvärk (12% mot 10% på placebo).

dessutom rapporterades följande psykiatriska biverkningar i 2% av patienterna i någon av behandlingsgrupperna (vareniklin vs. placebo) per kohort. För den icke-psykiatriska kohorten var dessa biverkningar

för den psykiatriska kohorten var dessa biverkningar:

erfarenhet efter marknadsföring

Följande biverkningar har rapporterats vid användning av Chantix efter godkännande. Eftersom dessa händelser rapporteras frivilligt från en population av osäker storlek är det inte möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller upprätta ett orsakssamband med läkemedelsexponering.

hos patienter som försöker sluta röka medan de tar Chantix har det rapporterats om:

• depression,
• mani,
• psykos,
• hallucinationer,
• paranoia,
• vanföreställningar,
• mord ideation,
• aggression,
• fientlighet,
• ångest och panik, liksom
• självmordstankar, självmordsförsök och fullbordat självmord.

det har förekommit rapporter om nya eller förvärrade anfall efter marknadsföring hos patienter som behandlats med Chantix.

efter marknadsintroduktionen har det förekommit rapporter om patienter som fått ökade berusande effekter av alkohol medan de tagit Chantix. Några rapporterade neuropsykiatriska händelser, inklusive ovanligt och ibland aggressivt beteende.

det har förekommit rapporter om överkänslighetsreaktioner, inklusive angioödem.

det har också rapporterats om allvarliga hudreaktioner, inklusive Stevens-Johnsons syndrom och erythema multiforme, hos patienter som tar Chantix. Det har förekommit rapporter om hjärtinfarkt (MI) och cerebrovaskulär olycka (CVA) inklusive ischemiska och hemorragiska händelser hos patienter som tar Chantix. I majoriteten av de rapporterade fallen hade patienterna redan existerande hjärt-kärlsjukdom och / eller andra riskfaktorer. Även om rökning är en riskfaktor för MI och CVA, baserat på tidsmässigt samband mellan läkemedelsanvändning och händelser, kan en bidragande roll för vareniklin inte uteslutas.

det har förekommit rapporter om hyperglykemi hos patienter efter initiering av Chantix. Det har rapporterats om somnambulism, vissa resulterar i skadligt beteende för sig själv, andra eller egendom hos patienter som behandlas med Chantix.