introduktion

Chagas sjukdom (CD) (amerikansk trypanosomiasis) genereras av protozoan parasit Trypanosoma cruzi (T. cruzi) och överförs av reduviid bug i Latinamerika: det upptäcktes och beskrivs av den brasilianska läkaren Carlos Chagas 1909. CD har ansetts vara en försummad sjukdom och ett folkhälsoproblem, utan vacciner tillgängliga hittills och endast några antiparasitiska läkemedel; det påverkar främst låginkomstpopulationer och är en viktig orsak till kronisk sjuklighet och dödlighet.

epidemiologi

cirka 8-12 miljoner människor är smittade med T. cruzi i Central-och Sydamerika. Minst 120 miljoner är i riskzonen från CD och 300 000 nya fall rapporteras varje år. Uppskattningarna av antalet årliga dödsfall är cirka 50 000. Av dessa är 60% relaterade till plötslig hjärtdöd (SCD), 25% till hjärtsvikt och 15% till stroke . CD är en viktig orsak till hjärtsjukdomar och hjärt-relaterade dödsfall i områden där det är endemiskt.

Europa är för närvarande värd för stora populationer av migranter som uppskattades stå för 8.7% av den totala europeiska befolkningen 2010. En systematisk granskning visar att totalt sett 4, 2% av latinamerikanska individer som bor i Europeiska länder är kroniskt infekterade med CD. Bolivianska migranter hade den högsta prevalensen (18%); på samma sätt uppvisar migranter från Paraguay också en hög prevalens (12,7%) . Tretton miljoner personer har migrerat från länder där sjukdomen är endemisk mot länder som USA, och det uppskattas att 0, 3-1 miljoner av dem har kronisk T. cruzi-infektion . Dessa siffror kan dock till och med underskatta omfattningen av CD-bördan utanför Latinamerika där det saknas universella screeningssystem och där läkare ofta är dåligt utbildade för att känna igen sjukdomen. Å andra sidan kräver patienter med CD-kardiomyopati långvarig behandling, inklusive mediciner och kostsamma interventionella förfaranden som pacemakers, implanterbara kardioverter-defibrillatorer (ICD), ablationer och hjärttransplantation, vilket innebär en stor ekonomisk börda.

överföring

överföring till människor sker inte direkt genom blodmjölken, utan genom infekterad avföring, av Triatominae-insektsvektorerna, som deponeras under blodmjölken, oftast när den bitna personen gnuggar den smittsamma avföringen i bettsåret medan han kliar på området . En gång i värdceller reproducerar de, vilket leder till celllys och hematogen spridning, vid vilken tidpunkt parasiter är uppenbara vid perifert blodutstryk.

en orsak till nyförvärvade T. cruzi-infektioner är medfödd överföring. Även om det exakta antalet i icke-endemiska länder är okänt, uppskattas det att 40 000 gravida kvinnor och 2 000 nyfödda är smittade med T. cruzi i Nordamerika . Andra icke-vektoriella mekanismer inkluderar blodtransfusion, organtransplantation, oavsiktlig kontaminering och direkt oral överföring.

patogenes

inokulering följs av en kort inkubationsperiod på en till två veckor, varefter den akuta fasen av sjukdomen börjar. Akut infektion är vanligtvis asymptomatisk, med endast 5% av fallen som upplever symtom inklusive sjukdom och feber som kan pågå i fyra till åtta veckor. Döden under den akuta fasen är sällsynt (<1/2 500 infektioner). Därefter går människor in i den obestämda fasen som kännetecknas av kronisk asymptomatisk infektion; den fasen involverar värd-parasitjämvikt och är utan progressiv värdskada. Minst 50% av de smittade kommer att förbli i den obestämda fasen för livet och upplever inga långsiktiga problem. Efter den obestämda fasen kommer 20-30% av de smittade att uppleva hjärtskador och utveckla kardiovaskulära förändringar. Slutligen upplever 15-20% av fallen matsmältningsskador inklusive megaoesophagus och megacolon . Den obestämda fasen diagnostiseras när det finns positiva serologiska testresultat, men ingen specifik organisk skada.

patogenesen av hjärtskada är inte fullständigt förstådd. Minst fyra möjliga mekanismer har föreslagits: immunmedierad myokardskada, parasitpersistens i hjärtvävnad med sekundär antigenstimulering, hjärtparasympatisk neuronal avfolkning och koronar mikrovaskulära abnormiteter som orsakar myokardischemi.

flera författare har visat att myokardit med myocytolys och reparativ fibros, kännetecknet för kronisk CD, har egenskaperna hos en fördröjd överkänslighetsreaktion, med inflammatoriska infiltrat som huvudsakligen består av mononukleära celler. Dessutom korsreaktiva antikroppar mellan human hjärt myosin tung kedja och T. cruzi-protein B13 finns oftare i sera från chagasiska patienter med manifestationer av kardiomyopati än hos patienter med obestämd form. Dessa fynd, tillsammans med demonstration av immunoglobulin och komplementavsättning i myokardvävnad, utgör första linjens bevis för involvering av immunmedierad myokardskada .

uppkomsten av studier med immunhistokemi, polymeraskedjereaktion och hybridiseringsmetoder in situ för att identifiera vävnad T. cruzi-antigener eller dess genomiska material har förnyat fokus på en patogenetisk roll för myokardiell aggression som är direkt beroende av parasitpersistens i värdvävnader. Den exakta mekanismen där parasitism orsakar vävnadsskada är oklar, även om stimulering av immunsvar som är riktade mot parasiten och självvävnader är den mest sannolika orsaken till inflammation och myocytolys .

Hjärtparasympatisk neuronal avfolkning har korrelerats med onormal autonom hjärtfrekvensreglering, vilket tyder på att patienter med CD berövas normal hämmande parasympatisk ton i sinusnoden. Denna autonoma obalans hos chagasiska patienter kan med tiden leda till katekolamininducerad kardiomyopati . I en studie av 52 patienter med CD med pacemaker eller ICD fann vi mer positivt serologiskt svar mot 2e-m2MAChR (antikroppen som känner igen muskarinacetylkolinreceptorn typ II) än hos 52 patienter med pacemaker eller ICD utan CD (32.7% vs 3.8%, p<0.01) .

experimentella och kliniska studier stöder starkt att strukturella och funktionella mikrovaskulära abnormiteter uppträder i CD, eventuellt som en följd av den underliggande inflammatoriska processen .

kliniska manifestationer

de vanligaste hjärtkomplikationer av kronisk CD är vänsterkammarutvidgning och dysfunktion, aneurysm, hjärtsvikt, tromboembolism, ventrikulära arytmier och plötslig hjärtdöd (SCD). Dessutom är avvikelser i hjärtledningssystemet vanliga i CD.

kroniskt hjärtsvikt (CHF) uppträder vanligtvis minst 20 år efter den ursprungliga infektionen. Den vanligaste kliniska presentationen är biventrikulär hjärtsvikt, med övervägande symtom relaterade till allvarlig högre försämring av höger ventrikulär funktion (jugulär venös stasis, hepatomegali, ascites och ödem i nedre extremiteterna). Patienter klagar vanligtvis på svaghet snarare än av andfåddhet. Vissa patienter klagar över bröstsmärta, som vanligtvis liknar atypisk angina. I CD är arytmirelaterade symtom vanliga, inklusive hjärtklappning, yrsel, lipotymi och synkope. Synkope kan bero på antingen takyarytmier eller bradyarytmier .

diagnos

diagnosen av kronisk CD är baserad på serologi för att detektera immunoglobulin G-antikroppar mot T. cruzi, med minst två serologiska tester av olika principer. De vanligaste är en enzymbunden immunosorbentanalys (ELISA), indirekt immunofluorescens (IIF) och indirekt hemagglutination (IHA) .

elektrokardiografiska avvikelser är vanliga vid CD vs icke-Chagas kardiomyopati (87,6% mot 77,7%). De är ofta den första indikatorn på CD. Höger buntgrenblock (RBBB) associerat med vänster främre hemiblock (LAHB) är den vanligaste avvikelseförändringen (>50% av patienterna). RBBB är vanligare än andra icke-Chagas hjärtsjukdomar (23,2% mot 3,3%). Förmaksflimmer (AF) är 3,4 gånger vanligare hos chagasiska patienter. Variabla kvaliteter AV AV-block beskrivs vanligen som tecken på dysfunktion i sinusnoden . Vänster buntgrenblock (LBBB) eller vänster bakre fascicle hemiblock finns i en minoritet av fallen.

polymorfa ventrikulära extrasystoler är vanliga i närvaro av ventrikulär dysfunktion. Icke-ihållande ventrikulär takykardi (VT) eller ihållande VT förekommer vanligtvis i mer avancerade fall . Utmärkt prognos i nästan ett decennium har rapporterats för patienter med normalt elektrokardiogram .

ekokardiografi möjliggör bedömning av regional och global kontraktilitet. Myokardiell skada i CD kan manifestera sig som segmentkontraktionsfel (vanligtvis inferolateral hypokinesis), vänster ventrikulär (LV) utvidgning med systolisk dysfunktion och LV-aneurysmer. Närvaron av lv-aneurysmer är en prediktor för väggmålning trombus och stroke och kan också vara ursprunget till VT. På liknande sätt har segmentell myokardiell skada korrelerats med ihållande VT. Klassiska ekokardiogram avancerade Chagas kardiomyopati är stor dilatation, både förmaks-och ventrikulära, med diffus biventrikulär hypokinesi och ventrikulära aneurysmer (detekteras i 47-67% av fallen) .

de första latinamerikanska riktlinjerna för diagnos och behandling av Chagas kardiomyopati har föreslagit en klinisk klassificering av kronisk chagasisk kardiomyopati (Tabell 1).

tabell 1. Kliniska stadier av kronisk chagasisk kardiomyopati (modifierad från ref. 7).

Stage	Symptoms
Stage A – Chronic indeterminate	Asymptomatic, no significant alteration on physical examination, electrocardiogram, and chest X-ray
Stage B	Patients with structural heart disease who have never had signs or symptoms of CHF
Stage B1	Presence with structural cardiopathy, evidenced by electrocardiographic or echocardiographic changes, but with normal global ventricular function and neither current nor previous signs and symptoms of CHF
Stage B2	Global ventricular dysfunction (decreased LV ejection fraction) and no signs or symptoms of CHF
Stage C	LV dysfunction and prior or current symptoms of CHF
Stage D	CHF refractory to maximised medical therapy

CHF: chronic heart failure; LV: left ventricular

Prognosis

Chronic chagasic cardiomyopathy is almost always progressive. Several observational case series have shown a worse outcome for patients with CD as compared to those with other cardiomyopathies. Rassi et al utvecklade och validerade en riskpoäng för att förutsäga död hos 424 patienter följt i genomsnitt 7,9 år; 130 patienter dog. De identifierade sex oberoende prognostiska faktorer: NYHA klass III eller IV (5 poäng), kardiomegali på bröstradiografi (5 poäng), segmentell eller global väggrörelse på ekkokardiografi (3 poäng), icke-hållbar VT på Holter-övervakning (3 poäng), låg QRS-spänning (2 poäng) och manligt kön (2 poäng). De definierade tre riskgrupper: låg risk (0-6 poäng), mellanliggande risk (7 till 11 poäng) och hög risk (12 till 20 poäng). Den 10-åriga dödligheten för dessa tre grupper var 10%, 44% respektive 84%.

behandling

etiologisk behandling

de två antiparasitiska läkemedlen som finns tillgängliga för behandling av CD är bensnidazol och nifurtimox. I den akuta fasen är dessa medel mest effektiva, med hastigheter av parasitologisk botemedel på 60-80%. Behandling rekommenderas för alla fall av akut reaktiverad, medfödd överförd infektion eller oavsiktlig förorening, och även för barn upp till 18 år med kronisk infektion . Numera betraktas dessa villkor som klass i-indikationer för etiologisk behandling. Användningen av etiologisk behandling hos chagasiska patienter med en avancerad hjärtform av sjukdomen är en klass III-indikation .

i obestämd form har den etiologiska behandlingen icke-konsensuella indikationer. Trots bristen på bevis för att antiparasitiska Chagas förändrar naturhistorien rekommenderas det vanligtvis . Nyligen publicerades FÖRMÅNSFÖRSÖKET; 2 854 patienter med Chagas-kardiomyopati, utan allvarlig myokardiell skada (Genomsnittlig LVEF 54%, NYHA klass I-II 97%) randomiserades till bensnidazol eller placebo i upp till 80 dagar och följdes i genomsnitt 5,4 år. Trypanocidbehandling minskade inte signifikant hjärtklinisk försämring .

behandling av ventrikulär dysfunktion och hjärtsvikt

patienter med CHF måste få angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACEI) eller angiotensinreceptorblockerare (ARB) och adrenerga betablockerare (BB) för att minska dödligheten och diuretika och/eller digoxin för att minska sjukligheten.

blockad av Renin-angiotensin-aldosteronsystemet

flera studier har visat nyttan av administrering av ACEI eller ARB till behandling av patienter med CHF; emellertid har nästan ingen av dessa studier registrerat chagasiska patienter. Små studier har använt ACEI i Chagas kardiomyopati med färre subrogerade resultat, men ingen har visat förändringar i mortalitet. Å andra sidan tror många läkare att patienter med Chagas kardiomyopati inte tolererar höga doser ACEI. Numera anses ACEI / ARB vara behandlingsklass I hos chagasiska patienter med en LVEF <45% . På samma sätt indikeras spironolakton eller eplerenon hos chagasiska patienter med en LVEF <35% och NYHA klass III/IV.

Beta-adrenerg blockad

betablockerare (BBs) indikeras vid ischemisk kardiopati och dilaterad kardiomyopati med systolisk dysfunktion. Denna behandling är effektiv, ökar överlevnaden, minskar sjukhusvistelser och symtom och förbättrar livskvaliteten. Effekten av BBs hos chagasiska patienter har emellertid inte visats. BBs har undvikits hos patienter med CD på grund av bradyarytmier och AV-block. En liten randomiserad placebokontrollerad studie på chagasiska patienter fann att tillägg av BBs till behandling med ACEI och spironolakton är säker, hemodynamiskt väl tolererad och inte associerad med symptomatisk bradykardi . En systematisk granskning av Cochrane fann emellertid mycket lågkvalitativa bevis för effekterna av karvedilol jämfört med placebo för behandling av hjärtsvikt hos personer med CD . Trots detta är BBs en klass i-indikation hos chagasiska patienter.

andra läkemedel

kombinationen av hydralazin och nitrat rekommenderas för att behandla chagasiska patienter med kontraindikation mot ACEI eller ARB . Det finns inga studier som stöder denna indikation. Digoxin kan motiveras hos chagasiska patienter med symptomatisk LVEF 45%, särskilt när ventrikulär frekvens är förhöjd i närvaro av förmaksflimmer (klass II a) . Diuretika har samma indikation som i andra orsaker till CHF, i princip hos patienter med tecken och symtom på trängsel.

Oral antikoagulation är indicerat hos chagasiska patienter med förmaksflimmer, muraltromb eller tidigare emboliska händelser. Den kardioemboliska ischemiska stroke är en viktig klinisk manifestation av CD. En studie med 1 043 patienter med CD utvecklade en poäng för att förutsäga dessa händelser som tilldelade ett visst antal poäng till var och en av dessa kliniska manifestationer såsom systolisk dysfunktion (2 poäng), apikal aneurysm (1 poäng), primär förändring av ventrikulär repolarisering (1 poäng) och ålder >48 år (1 poäng). Cox-regression utfördes för att skapa en riskpoäng som var relaterad till den årliga förekomsten av emboliska händelser: 4-5 poäng >4%; 3 poäng 2-4%; 2 poäng 1-2%, 0-1 poäng <1%. Baserat på risk/nytta är oral antikoagulation användbar hos patienter med 4-5 poäng .

Hjärtresynkroniseringsterapi

Hjärtresynkroniseringsterapi (CRT) är en etablerad terapeutisk modalitet för patienter med icke-Chagas hjärtsjukdom med en LVEF < 35%, med lämplig medicinsk hantering och LBBB med en QRS 150 mseg (klass i). Bevis på användbarheten av CRT i CD är begränsad. En studie analyserade 72 chagasiska patienter i NYHA klass III eller IV. i slutet av utvärderingen var 87,4% av patienterna i NYHA klass i eller II . Den vanligaste interventrikulära ledningsdysfunktionen är dock RBBB ensam eller med LAHB, och det finns inte tillräckligt med bevis för att stödja användningen av CRT hos patienter utan LBBB. Trots bristen på bevis av hög kvalitet extrapoleras indikationerna för CRT i CD från de som används för ischemi och idiopatisk dilaterad kardiomyopati .

behandling av arytmier

bradyarytmier

i vissa latinamerikanska regioner där CD är endemisk är bradyarytmier en vanlig orsak till pacemakerimplantation, associerad med sick sinus syndrom eller AV-block. I en tvärsnittsstudie av 332 patienter med pacemaker hade 17,1% Anti-T. cruzi-antikroppar och de chagasiska patienterna var yngre (55 mot 60 år) . Numera gäller pacemakerimplantatindikationerna för andra etiologier för chagasiska patienter .

supraventrikulära takyarytmier

hanteringen av chagasiska patienter med supraventrikulära takyarytmier skiljer sig inte från icke-chagasiska patienter . Vid vänster ventrikulär dysfunktion används amiodaron ofta när kateterablation inte är tillgänglig eller inte har varit effektiv .

ventrikulära takyarytmier

i symtomatiska icke-ihållande ventrikulära takyarytmier (ventrikulär ektopi eller icke-ihållande VT), BBs eller amiodaron i eldfasta fall med vänster ventrikulär dysfunktion är användbara. Vid långvarig VT är endo-epikardiell kateterablation det första valet med eller utan amiodaron och användningen av ICD .

plötslig hjärtdöd

hittills har ingen stor randomiserad klinisk studie publicerats som visar effekten av ICD i CD. Men i sekundär prevention rekommenderar de flesta grupper ICD-terapi som ett första tillvägagångssätt, eventuellt förknippat med användning av amiodaron .

vid primärprevention är informationen sämre, och som förväntat har ingen randomiserad kontrollerad studie utförts. I den enda tillgängliga studien jämfördes 19 chagasiska patienter med 13 icke-chagasiska patienter med en LVEF <35%; medianuppföljningen var 292 dagar. Hos åtta chagasiska patienter (42%) detekterades ihållande ventrikulära arytmier (VT eller VF). Hos icke-chagasiska patienter var incidensen 30%. I själva verket rekommenderar europeiska riktlinjer att använda ICD hos chagasiska patienter med en LVEF <40% . Ett signifikant antal Scd förekommer emellertid hos patienter med en LVEF >40% och hos dessa patienter finns det inget adekvat sätt att fastställa deras risk.

hjärttransplantation

det finns osäkerheter angående indikationer för proceduren; en systematisk granskning visade dock att hjärttransplantation var säker och effektiv. Indikationer för proceduren är likartade och kortsiktiga resultat är jämförbara med icke-Chagas. T. cruzi infektion reaktivering varierar från 27% till 90%, men kan ändå lätt behandlas. Dödligheten är lägre än den som finns hos icke-Chagas hjärttransplantationsmottagare .

slutsatser

Chagas kardiomyopati är en vanlig etiologi av CHF i endemiska länder och det ökar i andra länder som ett resultat av migration. Chagasiska patienter har en sämre prognos än icke-chagasiska patienter. Diagnosen är baserad på serologi för att detektera immunoglobulin G-antikroppar mot T. cruzi. Behandling av CHF i Chagas kardiomyopati liknar den i icke-Chagas etiologi, trots bristen på starka bevis. Ny forskning av bättre kvalitet behövs i denna befolkning för att tillhandahålla lämpliga behandlingsstrategier.