dela

av Julia Bucklan, DO och Zubair Ahmed, MD

denna artikel är något anpassad från april 2020-numret av Cleveland Clinic Journal of Medicine (2020;87:211-218). För referenser, se originalversionen där.

hörnstenen i förebyggande migränbehandling har länge varit läkemedel avsedda för andra sjukdomar — epilepsi, depression och högt blodtryck. Men 2018 godkände FDA tre nya läkemedel-erenumab, galcanezumab och fremanezumab — specifikt för att minska frekvensen av migränattacker. En fjärde, eptinezumab, godkändes 22 februari 2020. Dessa monoklonala antikroppar mot kalcitoningenrelaterad peptid (CGRP) eller dess receptorer är de första förebyggande medicinerna som riktar sig mot migränens patofysiologi.

de nya läkemedlen representerar en försenad ny gräns inom huvudvärkmedicin. Även om de inte verkar vara mer effektiva än nuvarande läkemedel, har de långa halveringstider, vilket möjliggör månatlig eller till och med kvartalsvis dosering och färre biverkningar, vilket kan förbättra vidhäftningen. Dessutom har de inga kontraindikationer för patienter med leversjukdom, njursjukdom, stroke eller kranskärlssjukdom. De har inte heller några kända signifikanta läkemedelsinteraktioner. Deras främsta nackdel är kostnaden (ca $700 per månad), även om försäkring kan betala för dem och tillverkarna erbjuder biståndsprogram. För en översikt över de fyra FDA-godkända CGRP-antagonisterna, se Tabell 1 här.

ett behov av fler alternativ

huvudvärkstörningar, behandlade så tidigt som 1200 FVT av de gamla egyptierna, påverkar nästan hälften av världens vuxna befolkning. Bara i USA drabbar migrän nästan 40 miljoner människor. Det är förknippat med nedsatt funktion i en annars hälsosam och produktiv demografisk grupp och är den främsta orsaken till hälsosamma livsår som förlorats till följd av funktionshinder från åldrarna 15 till 49.

läkemedel som länge har använts vid migränprofylax har många negativa effekter och måste tas dagligen, vilket kan leda till nonadherence; mer än 80% av patienterna slutar ta dem inom ett år.

CGRP är en nyckelmolekyl i migrän

migrän är en multifaktoriell störning med komplexa interaktioner mellan flera predisponerande genetiska och modulerande icke-genetiska faktorer.

nuvarande förståelse för migrän är att en våg av neuronal och glial depolarisering aktiverar meningeal nociceptorer innerverade av trigeminovaskulärt system. När dessa perivaskulära afferenta fibrer aktiveras, färdas signalen genom trigeminal ganglion till neuroner i trigeminocervikala komplexet, med användning av CGRP som den framträdande neurotransmittorn. Detta leder till symtom som kutan allodyni, nacksmärta, fotofobi, fonofobi och osmofobi. När denna signal når den visuella cortexen förändrar den visuell uppfattning, vilket resulterar i dubbelsyn, förändring i färgmättnad och suddig syn.

upptäckten att användning av en perifert aktiv biologisk, onabotulinumtoxinA, kan vara effektiv vid migränprofylax ledde till ytterligare undersökning av verkningsmekanismen. Det är nu underförstått att onabotulinumtoxinA hämmar CGRP-frisättning från perifera neuronala C-fibrer och passerar inte blod-hjärnbarriären.

CGRP, upptäckt 1982, är en stor molekyl. Det binder två huvudreceptorer: kalcitoninreceptorliknande receptor och receptoraktivitetsmodifierande protein 1. Detta leder till signalering som kan orsaka vasodilation eller frisättning av neurotransmittorer eller cytokiner, vilket i sin tur orsakar neurogen inflammation och ökad neuronal excitabilitet.

CGRP-receptorer finns på alla kända centrala och perifera ställen som är involverade i migränpatogenes, inklusive hypotalamus och parabrachialkärnan, och CGRP-nivåerna är förhöjda under migränattacker och lägre mellan attacker. Studier på djur visade först att stimulering av trigeminal ganglion var associerad med ökat blodflöde och frisättning av CGRP, vilket kunde hämmas av sumatriptan eller dihydroergotamin. Studier på människor visade att sumatriptan, förutom att lindra migrän, sänkte CGRP-nivåerna i den inre halsvenen. CGRP har också visat sig inducera migränliknande symtom efter intravenös infusion.

dessa observationer ledde forskare att utveckla läkemedel som riktar sig mot och blockerar antingen CGRP-liganden själv eller receptorerna på vilka den verkar.

CGRP-antagonister: en ny klass av läkemedel

de första CGRP-antagonisterna som studerades var små molekyler, med namn som slutade i suffixet-gepant. Dessa så kallade gepants blockerar CGRP-receptorer, och sex befanns vara effektiva vid akut behandling av episodisk migrän. Emellertid avbröts deras utveckling på grund av rapporter om hepatotoxicitet.

bredvid att utvecklas var monoklonala antikroppar riktade mot CGRP. Dessa medel metaboliseras av retikuloendotelialsystemet och som ett resultat bypass levermetabolism; hittills har inga negativa effekter på levern rapporterats. Vidare anses de nuvarande injicerbara antikropparna inte vara kontraindicerade hos patienter med kranskärl, cerebrovaskulär, perifer vaskulär eller njursjukdom.

effekt av CGRP-antagonister

kliniska prövningar av monoklonala antikroppar (sammanfattas i Tabell 2 Här) har funnit att de är överlägsna placebo och liknande i effekt till nuvarande profylaktiska behandlingar för episodisk och kronisk migrän. (Episodisk migrän definieras som huvudvärk som uppfyller diagnostiska kriterier för migrän på färre än 15 dagar per månad. Kronisk migrän definieras som att ha huvudvärk på 15 eller flera dagar per månad i minst tre månader med en redan existerande diagnos av migrän; av de totala huvudvärksdagarna bör minst 8 dagar per månad uppfylla migränkriterierna). Ungefär hälften av patienterna som fick dessa läkemedel uppnådde minst 50% minskning av antalet huvudvärkdagar per månad, jämfört med ungefär en fjärdedel av patienterna som fick placebo. De nya läkemedlen har också visat sig vara tolerabla och säkra, utan några signifikanta effekter på blodtryck eller perifer vasokonstriktion.

Erenumab. Till skillnad från galcanezumab och fremanezumab riktar erenumab sig till den kanoniska CGRP-receptorn snarare än själva CGRP-liganden. Det fick FDA-godkännande för förebyggande av migrän i maj 2018. Det finns två tillgängliga doser, 70 mg och 140 mg, vilka patienter ger sig en gång i månaden hemma med en förladdad subkutan autoinjektor.

• episodisk migrän. Tre studier tittade på 50% svarsfrekvens och genomsnittlig minskning av månatliga migrändagar med användning av erenumab hos patienter med episodisk migrän (Tabell 2). Resultaten var tillförlitligt bättre med erenumab än med placebo, inklusive i grupper med så kallad eldfast migrän för vilka två till fyra orala förebyggande terapier hade misslyckats.
• kronisk migrän. Resultaten var likartade hos patienter med kronisk migrän. Biverkningar inkluderade smärta vid injektionsstället (rapporterade av 4% av patienterna som fick aktiv behandling), förstoppning (4% av de som fick 140 mg) och muskelspasmer (4% av de som fick 140 mg).

Fremanezumab riktar sig mot CGRP-liganden snarare än receptorn. Det fick FDA-godkännande för förebyggande av migrän i September 2018. Det kan tas som en månatlig subkutan injektion på 225 mg eller som en kvartalsinjektion på 675 mg.

• episodisk migrän. En fas 3-studie i episodisk migrän visade en minskning av genomsnittliga månatliga huvudvärkdagar och ökningar i 50% och 75% responderfrekvenser med endera dosen jämfört med placebo (P < 0, 0001) (Tabell 2).
• kronisk migrän. Samma studie jämförde också fremanezumab och placebo hos patienter med kronisk migrän. Antalet dagar med huvudvärk med måttlig till svår intensitet minskade med 4.2 dagar i placebogruppen och med 6 dagar i både en grupp som fick 225 mg per månad och en grupp som fick 675 mg kvartalsvis. I en separat studie fann utredare att patienter noterade en förbättring så tidigt som en vecka från initiering av behandling med båda dosregimerna.

Galcanezumab riktar sig också till CGRP-liganden och fick också FDA-godkännande för förebyggande av migrän i September 2018. Det ges subkutant en gång i månaden med en autoinjektor eller förfylld spruta i en rekommenderad månadsdos på 120 mg efter en initial laddningsdos på 240 mg.

• episodisk migrän. Två sexmånadersstudier jämförde månatliga injektioner av galcanezumab 120 mg, galcanezumab 240 mg och placebo (Tabell 2). Båda studierna visade en minskning av migrändagar och en ökning av 50% responderfrekvens överlägsen placebo. Intressant nog hade cirka 17% av patienterna en 100% minskning av genomsnittliga migrändagar. Detta sågs oftast under de senaste tre månaderna av studierna och representerade en statistiskt signifikant skillnad från placebo (P < 0, 001).
• kronisk migrän. I en fas 3-studie (Tabell 2) visade galcanezumab en signifikant minskning av genomsnittliga månatliga migrändagar jämfört med placebo. Skillnader i 50% och 75% svarsfrekvensen var också statistiskt signifikanta i varje behandlingsgrupp jämfört med placebo (P < 0, 001). I likhet med den episodiska migränstudien noterade 11, 5% av galcanezumab-mottagarna i kronisk migränstudie 100% minskning av genomsnittliga migrändagar, vilket återigen sågs oftast under de senaste tre månaderna av studien (P < 0, 001).

Eptinezumab, en monoklonal antikropp mot CGRP-liganden, ges intravenöst, medan de andra monoklonala antikropparna i CGRP ges subkutant. Det godkändes av FDA för migränprevention i februari 2020.

• episodisk migrän. I en tremånaders fas 3-studie (Tabell 2) minskade kvartalsvis infusioner av eptinezumab 300 mg signifikant det genomsnittliga antalet månatliga migrändagar. Sekundära slutpunkter inkluderade 75% svarsfrekvens vid vecka 12 (49, 8% i 100 mg-armen, P = 0, 0085; och 56, 3% i 300 mg-armen, P < 0, 0001). Studien visade också snabb effekt, med en minskning av sannolikheten för migrän inom 24 timmar efter infusion. Före behandlingen hade 58% av deltagarna sannolikt migrän på en viss dag. Detta minskade med 27% i placebogruppen, 51% hos dem som fick 100 mg och 53% hos dem som fick 300 mg (P < 0, 0001 för båda doserna). Vid en dos på 300 mg givet kvartalsvis bibehölls svarsfrekvensen på 75% i upp till ett år.
• kronisk migrän. En fas 3-studie visade en signifikant minskning av genomsnittliga månatliga migrändagar jämfört med placebo vid doser på 100 mg och 300 mg (Tabell 2).

ett pragmatiskt tillvägagångssätt för anti-CGRP läkemedelsbehandling

tillvägagångssättet för migränhantering måste förbli en kombination av kostnadseffektiva första och andra linjens behandlingar, med CGRP monoklonala antikroppar i allmänhet reserverade för patienter för vilka dessa alternativ misslyckas. Alla farmakologiska behandlingar bör åtföljas av utbildning och specifika livsstilsförändringar för bästa möjliga resultat.

under 2012 granskade quality Standards Subcommittee från American Academy of Neurology och American Headache Society bevisen och rankade de migränpreventiva terapier som var tillgängliga i USA vid den tiden enligt bevisen på deras effektivitet. Betyg var följande:

nivå a-läkemedel (dvs med ” etablerad effekt):

• antiepileptika divalproex natrium, natriumvalproat och topiramat
• betablockerare metoprolol, propranolol och timolol
• tripan frovatriptan (för kortvarig profylax)

Nivå B-läkemedel (dvs ”förmodligen effektiv”):

• antidepressiva medel amitriptylin och venlafaxin
• betablockerare atenolol och nadolol
• triptanerna naratriptan och zolmitriptan

nivå C-läkemedel (dvs ”möjligen effektiv”):

• den angiotensinomvandlande enzymhämmaren lisinopril
• angiotensin II-receptorblockeraren kandesartan
• alfa-agonisterna klonidin och guanfacin
• Det antiepileptiska läkemedlet karbamazepin
• beta-blockerarna nebivolol och pindolol
• antihistaminet cyproheptadin

det finns inga formella riktlinjer för att avgöra om antiepileptiska läkemedel CGRP-läkemedel skulle vara lämpliga för specifika patienter, American Headache Society har erbjudit allmänna rekommendationer baserade på frekvensen av migrän. Dessa anger att CGRP-antagonister kan övervägas hos följande patienter:

• de med 4 till 7 migrändagar per månad som inte har kunnat tolerera en sex veckors studie av minst två orala förebyggande läkemedel med nivå A-eller B-bevis (se ovan). Dessutom bör patienter ha minst måttlig funktionsnedsättning på Migränbedömningsskalan eller Huvudvärkspåverkningstestet 6, som båda används för att bedöma funktionsnedsättning sekundärt till migrän.
• de med 8 till 14 huvudvärk per månad som inte kan tolerera en sex veckors studie av minst två orala förebyggande läkemedel med nivå A eller B-bevis (inget behov av att visa funktionsnedsättning).
• de med 15 eller fler huvudvärk per månad (dvs. kronisk migrän) om minst två förebyggande läkemedel med nivå A-eller B-bevis har misslyckats eller om onabotulinumtoxinA har gett ett otillräckligt svar efter minst två administrationer eller har orsakat negativa effekter som utesluter ytterligare användning.

för närvarande finns det inte tillräckligt med data om säkerheten för denna klass av läkemedel hos gravida patienter eller barn.

resultat från kliniska prövningar tyder på att om en patient kommer att svara på CGRP monoklonal antikroppsterapi, bör svaret ske inom de första tre månaderna, och ofta så tidigt som en månad efter start. Om migrän fortsätter oförminskad under denna period är det rimligt att avbryta medicinen.

Gepants revisited

oralt administrerade Gepant-läkemedel har återbesökts i kliniska prövningar under de senaste fem åren för både abortiv och förebyggande behandling. Resultaten återges nedan.

Ubrogepant för akut migränbehandling. En multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av ubrogepant för akut behandling av migrän visade en statistiskt signifikant förbättring av smärtfriheten två timmar efter dosen vid 25 mg (P = 0, 013), 50 mg (P = 0, 020) och 100 mg (P = 0, 003). Biverkningarna liknade dem med placebo och inkluderade muntorrhet, illamående, trötthet, yrsel och somnolens. Inga förhöjda leverfunktionstester sågs i tidigare gepant-studier. Ubrogepant fick FDA-godkännande för akut behandling av migrän med eller utan aura den 23 December 2019.

Rimegepant har också studerats för akut behandling av migrän i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie. Patienterna randomiserades till att få placebo, sumatriptan eller rimegepant. Det primära resultatet var andelen patienter som var fria från smärta två timmar efter dosen. Sumatriptan 100 mg och rimegepant 75 mg, 150 mg och 300 mg var alla signifikant effektivare än placebo (P < 0, 007), och rimegepant var lika effektivt som sumatriptan. Inga obehag i bröstet eller parestesier rapporterades med rimegepant som de var med sumatriptan. En multicenter långsiktig säkerhetsstudie pågår med hjälp av en prospektiv öppen design. Rimegepant fick FDA-godkännande för akut behandling av migrän den 27 februari 2020.

Atogepant har utvärderats för förebyggande av episodisk migrän. I en fas 2b / 3-studie reducerades de genomsnittliga huvudvärkdagarna med 4, 23 dagar per månad med atogepant 40 mg två gånger dagligen, jämfört med 2, 85 dagar med placebo (P = 0, 0034). Det fanns inga tecken på hepatotoxicitet.

CGRP-antagonister för andra typer av huvudvärk

klusterhuvudvärk. Episodisk klusterhuvudvärk definieras som klusterhuvudvärkattacker som uppträder i perioder som varar från sju dagar till ett år, åtskilda av smärtfria perioder som varar minst tre månader. Kronisk klusterhuvudvärk definieras däremot som klusterhuvudvärkattacker som inträffar under ett år eller längre utan remission eller med remissionsperioder som varar mindre än tre månader.

i juni 2019 fick galcanezumab FDA-godkännande för behandling av episodisk klusterhuvudvärk. För behandling administreras galcanezumab 300 mg som tre på varandra följande injektioner på 100 mg vid början av en klusterperiod och sedan månadsvis till slutet av klusterperioden.

i kliniska prövningar minskade galcanezumab signifikant den genomsnittliga frekvensen av klusterattacker jämfört med placebo, med mer än 70% av patienterna som upplevde minst 50% minskning av frekvensen av klusterhuvudvärk varje vecka vid vecka 3. Medan studier visade att galcanezumab var effektivt i episodiskt kluster, var detta inte sant för kroniskt kluster.

Fremanezumab var inte heller effektivt för att förebygga kronisk klusterhuvudvärk jämfört med placebo.

ihållande posttraumatisk huvudvärk. Data från gnagarmodeller av hjärnskakning tyder på att cephalisk taktil smärtöverkänslighet förbättras med administrering av murina CGRP-antagonister. Fremanezumab studeras för närvarande för förebyggande av ihållande posttraumatisk huvudvärk.

medicinering-överanvändning huvudvärk. Patienter med huvudvärk med överanvändning av läkemedel kan också dra nytta av monoklonala antikroppar mot CGRP. Både erenumab och fremanezumab har visat effekt vid behandling av undergruppen av kroniska migränpatienter med huvudvärk med överanvändning av läkemedel. Erenumab 70 mg ledde till en minskning med 5.2 migrändagar per månad och 140 mg gav en minskning på 5,4 dagar jämfört med en minskning på 3,5 dagar med placebo hos patienter med huvudvärk med överanvändning av läkemedel (P < 0,001).