Question

What happened to this once-promising class of drugs?

Response from Nancy H. Goodbar, PharmD Assistant Dean, Professional and Student Affairs; Associate Professor of Pharmacy Practice, Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina Anderson J. Isaac, PharmD kandidat Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina Katelyn E. Thomasson, PharmD kandidat Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina Adrienne M. Wright, PharmD kandidat Presbyterian College School of Pharmacy, Clinton, South Carolina

strävar efter att utveckla läkemedel som ökar HDL-C-nivåerna med hög densitet lipoproteinkolesterol (HDL-C) är rotade i HDL-C-hypotesen. Ursprung 1951 från forskning av Barr och kollegor och senare stödd av kliniska bevis, såsom Framingham-studien, tyder denna hypotes på att när HDL-C ökar eller upprätthålls vid eller över rekommenderade nivåer, minskar utvecklingen av ateroskleros och efterföljande kardiovaskulär risk minskar.

eftersom låga nivåer av HDL-C och höga nivåer av lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) har korrelerats med ökade kardiovaskulära risker har olika farmakologiska produkter utvecklats med hopp om att minska dödligheten i samband med LDL-C-och HDL-C-nivåer som inte ligger inom normala gränser. För närvarande används HMG-CoA-reduktashämmare (statiner), fibrater och tiazolidindioner hos patienter med låga HDL-C-nivåer. Medan dessa farmakologiska produkter ger måttliga ökningar av HDL-C-nivåer, är de inte utan begränsningar; således farmaceutiska sysselsättningar för att utveckla produkter överlägsna dessa metoder pågår.

under de senaste åren har en klass av läkemedel som kallas kolesterylesteröverföringsprotein (CETP)-hämmare undersökts för deras potential att öka HDL-C-nivåerna och i själva verket minska kardiovaskulär risk.

CETP är ett glykoprotein som hjälper till vid överföring av kolesterylester och triglycerider från HDL-C till apolipoprotein B-innehållande lipoprotein, mycket lågdensitetslipoprotein och LDL-C. Med inhiberingen av CETP kommer HDL-C-nivåerna sannolikt att öka medan LDL-C-nivåerna minskar.

sedan upptäckten av CETP-hämmare har kliniska studier genomförts för att utvärdera deras säkerhet och effekt.

Evacetrapib, torcetrapib och dalcetrapib är alla CETP-hämmare som en gång sökte godkännande från US Food and Drug Administration (FDA) för patienter med risk för kardiovaskulära händelser och låg HDL-C, men deras utveckling stoppades efter att klinisk forskning visade en ökad mortalitetsrisk, en kardiovaskulär riskekvivalens med placebo och / eller brist på kliniskt meningsfulla resultat.

trots att tidigare CETP-hämmare inte kom på marknaden var banan för anacetrapib, en CETP-hämmare utvecklad av Merck, ursprungligen mer lovande. Tidig forskning på anacetrapib visade signifikanta ökningar av HDL-C-nivåer på 95% till 118% och signifikanta minskningar av LDL-C-nivåer på 29% till 37% jämfört med placebo. Dessutom tolererades anacetrapib väl totalt sett, utan några signifikanta skillnader i biverkningar jämfört med placebo. Dessa initiala studier var dock inte utformade för att bedöma effekten av anacetrapib på patientorienterade kardiovaskulära händelser såsom hjärtinfarkt (MI), stroke eller död på grund av kardiovaskulära orsaker. REVEAL-studien, som registrerade över 30 000 patienter med aterosklerotisk kärlsjukdom, utformades för att utvärdera potentialen för anacetrapib för att förbättra kardiovaskulära resultat. Under en median uppföljningstid på 4,1 år fann forskare att förutom att avsevärt öka HDL-C och minska LDL-C minskade anacetrapib risken för en första större koronarhändelse med 9% och minskade risken för koronardöd eller MI med 11% jämfört med placebo. Trots positiva resultat, Merck slutligen stoppas sin strävan efter godkännande av FDA för anacetrapib. Medan statistiskt signifikant är den kardiovaskulära riskreduktionen som rapporterats i REVEAL-försöket blygsam i bästa fall och, som föreslagits av REVEAL-försöksforskarna, sannolikt förklarad av en minskning av LDL-C snarare än en ökning av HDL-C. En brist på kliniskt signifikanta förbättringar i sekundära resultat, potentiella säkerhetsproblem och kostnaden för att föra läkemedlet till marknaden kan också ha bidragit till Mercks beslut att inte söka godkännande.

slutet av vägen?

betyder detta slutet på CETP-hämmare som en klass? Kanske.

för närvarande är två CETP-hämmare fortfarande under utredning. Dalcetrapid, som saknade positiva resultat i tidigare studier, undersöks nu för kardiovaskulär riskreduktion i en fas 3-studie av patienter med AA-genotypen vid SNP rs1967309. Farmakogenomisk screening av patienter i tidigare studier av denna CETP-hämmare visade en positiv koppling mellan denna genotyp och reducerade kardiovaskulära händelser. CKD-519, en annan CETP-hämmare, är under tidig utveckling av ett koreanskt läkemedelsföretag.

även om något hopp för CETP-hämmare kvarstår, kanske den större frågan är om HDL-C-nivåer ensam borde vara ett mål för läkemedelsbehandling.

medan CETP-hämmare har producerat extremt stora ökningar av HDL-C-nivåer, har detta inte resulterat i kliniskt meningsfulla resultat. Dessutom tyder viss forskning på att extremt höga nivåer av HDL-C är förknippade med en ökad risk för dödlighet. Slutligen, medan forskning visar att HDL – C-nivåer av > 40 mg/dL hos män och > 50 mg/dL hos kvinnor är önskvärda, rekommenderar de flesta riktlinjer för klinisk praxis att man specifikt riktar sig mot låga HDL-C-nivåer med farmakoterapi, särskilt om patienter inte har några andra riskfaktorer. sammantaget tyder allt detta på att klinisk forskning om de återstående CETP-hämmarna eller någon annan intervention som syftar till att öka HDL-C kommer att behöva tydligt fastställa en kliniskt signifikant minskning av kardiovaskulära händelser och/eller dödlighet och en gynnsam långsiktig säkerhetsprofil innan läkemedel riktade mot HDL-C anses vara användbara verktyg för hantering av dyslipidemi och hjärt-kärlsjukdom.

följ Medscape Pharmacists på Twitter: @Medscapepharm