klinisk farmakologi

verkningsmekanism

djurstudier tyder på att effekten av L1 Vlpvacciner kan förmedlas genom utveckling av IGG-neutraliserande antikropparriktad mot HPV-L1 kapsidproteiner som genereras som ett resultat av vaccination.

kliniska studier

cervikal intraepitelial neoplasi (CIN) Grad 2 och 3lesioner eller cervikal adenokarcinom in situ (AIS) är de omedelbara ochnödvändiga prekursorerna av skivepitelcancer och adenokarcinom avlivmoderhalsen, respektive. Deras upptäckt och borttagning har visat sig förhindracancer. Därför fungerar CIN2 / 3 och AIS (precancerösa lesioner) som surrogatmarkörer för förebyggande av livmoderhalscancer. I kliniska studier för att utvärdera effekten av CERVARIX var endpoints fall av CIN2 / 3 och AIS associerade med HPV-16, HPV-18 och andra onkogena HPV-typer. Ihållande infektion medhpv-16 och HPV-18 som varar i 12 månader var också en slutpunkt.

effekten av CERVARIX till preventhistopatologiskt bekräftad CIN2 / 3 eller AIS utvärderades i 2 dubbelblinda,randomiserade, kontrollerade kliniska studier som omfattade totalt 19 778 kvinnor15 till 25 års ålder.

studie 1 (HPV 001) inkluderade kvinnor som var negativa FORONKOGENA HPV-DNA (HPV-typer 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59,66, och 68) i livmoderhalsprover, seronegativa för HPV-16 och HPV-18 antikroppar,och hade normal cytologi. Detta representerar en population som antas vara ”naiv” utan aktuell HPV-infektion vid vaccinationstillfället och utan föregående exponering för antingen HPV-16 eller HPV-18. Försökspersonerna inkluderades i en utvidgad uppföljningsstudie (Studie1-förlängning ) för att utvärdera den långsiktiga effekten, immunogeniciteten och säkerheten. Dessa ämnen har följts i upp till 6, 4 år.

i studie 2 (HPV 008) vaccinerades kvinnor oberoende av HPV-DNA-status, serostatus eller cytologi. Denna studie återspeglar en population av kvinnor naiva (utan aktuell infektion och utan föregående exponering) ellerIcke-naiv (med aktuell infektion och/eller med tidigare exponering) för HPV. Förevaccination bedömdes livmoderhalsprover för onkogent HPV-DNA (HPV-typer16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, och 68) och serostatus avhpv-16 och HPV-18 antikroppar.

i båda studierna utfördes testning för onkogena HPV-typer med SPF10-LiPA25 PCR för att detektera HPV-DNA i arkiverade biopsiprover.

profylaktisk effekt mot HPV typ 16 och 18

studie 2

i denna studie randomiserades och vaccinerades kvinnor oberoende av HPV-DNA-status, serostatus eller cytologi vid baslinjen. Kvinnor med HPV-16 eller HPV-18-DNA som finns i BaseLine cervicala prover (HPV-DNA-positiva) vid studieinträde ansågs för närvarande infekterade med den specifika HPV-typen. Omhpv-DNA inte detekterades med PCR ansågs kvinnor HPV-DNA-negativa. Dessutom utvärderades livmoderhalsprover för cytologiska avvikelser och serologictesting utfördes för anti-HPV-16 och anti-HPV-18 serumantikroppar atbaseline. Kvinnor med närvarande Anti-HPV – serumantikroppar ansågs hapriorexponering för HPV och karakteriserades som seropositiv. Kvinnor seropositiva för HPV-16 eller HPV-18 men DNA-negativa för den specifika serotypen ansågs ha rensat en tidigare naturlig infektion. Kvinnor utanantikroppar mot HPV-16 och HPV-18 karakteriserades som seronegativa. Före vaccination, 73.6% av försökspersonerna var naiva (utan aktuell infektion och utanprior exponering ) för HPV-16 och/eller HPV-18.

effektmått inkluderade histologisk utvärdering avprecancerösa och dysplastiska lesioner (CIN grad 1, grad 2 eller grad 3), andAIS. Virologiska effektmått (HPV-DNA i livmoderhalsprover som detekterats med PCR)inkluderade 12 månaders ihållande infektion (definierat som minst 2 positiva prov för samma HPV-typ Under ett minimiintervall på 10 månader).

ATP-kohorten för efficacyanalyser för HPV-16 och/eller HPV-18 inkluderade alla försökspersoner som fick 3 doser avvaccin, för vilka effektmått var tillgängliga och som var HPV-16 och/eller HPV-18 DNA-negativa och seronegativa vid baslinjen och HPV-16 och/eller orHPV-18 DNA-negativa vid månad 6 för den HPV-typ som beaktades i analysen.Fallräkning för ATP-kohorten började på Dag 1 efter den tredje dosen avvaccin. Denna kohort inkluderade kvinnor som hade normal eller låggradig cytologi (cytologiska abnormiteter inklusive atypiska skivepitelceller av obestämd betydelse eller låggradig skivepitel intraepiteliala lesioner ) atbaseline och uteslutna kvinnor med höggradig cytologi.

den totala vaccinerade kohorten (TVC) för varje efficacyanalys inkluderade alla försökspersoner som fick minst en dos av vaccinet,för vilka effektmått var tillgängliga, oavsett HPVDNA-status, cytologi och serostatus vid baslinjen. Denna kohort inkluderade kvinnor med eller utan aktuell HPV-infektion och/eller tidigare exponering. Fallräkning FÖRTVC startade Dag 1 efter den första dosen.

TVC naive är en delmängd av TVC som hade normalcytologi och var HPV-DNA-negativa för 14 onkogena HPV-typer och seronegativa för HPV-16 och HPV-18 vid baslinjen.

den fördefinierade slutliga analysen var händelseutlöst, dvs. utförd när minst 36 CIN2/3-eller AIS-fall associerade med HPV-16 eller HPV-18 uppkom i ATP-kohorten. Den genomsnittliga uppföljningen efter den första dosen varcirka 39 månader och inkluderade cirka 3300 kvinnor som slutförde månad 48 besök.

den fördefinierade slutstudieanalysen utfördes i slutet av den 4-åriga uppföljningsperioden (dvs. efter att alla ämnen slutförde den 48: e besöket) och inkluderade alla ämnen från TVC. Den genomsnittliga uppföljningen efter den första dosen var cirka 44 månader och inkluderade cirka 15 600 kvinnor som avslutade månad 48 besök.

CERVARIX var effektivt för att förebygga precancerösa lesioner eller AIS associerade med HPV-16 eller HPV-18 (Tabell 5).

tabell 5: effekt av CERVARIX mothistopatologiska lesioner associerade med HPV – 16 eller HPV-18 hos kvinnor 15 till 25 år (enligt Protokollkohorta) (studie 2)

försökspersoner som redan var infekterade med ett vaccin Hpvtyp (16 eller 18) före vaccination skyddades mot precancerösa lesionereller AIS och infektion orsakad av den andra vaccin HPV-typen.

immunsvar efter naturlig infektion ger intetillförlitligt skydd mot framtida infektioner. Bland försökspersoner som fick 3 doser CERVARIX och som var seropositiva vid baslinjen och Dnanegativa för HPV-16 eller HPV-18 vid baslinjen och månad 6, minskade CERVARIX förekomsten av 12 månaders ihållande infektion med 95,8% (96,1% ki: 72,4; 99,9) i den slutliga analysen; dessa resultat bekräftades i analysen i slutet av studien (94,0%). Antalet fall av CIN2 / 3 eller AIS var dock för litet i dessa analyser för att bestämma effekten mot histopatologiska slutpunkter i denna population.

studie 1 och studie 1 Extension

i en andra dubbelblind, randomiserad, kontrollerad studie (studie 1) jämfördes effekten av CERVARIX vid förebyggande av HPV-16 eller HPV-18incident och ihållande infektioner med aluminiumhydroxidkontrollpå 1 113 kvinnor 15 till 25 år. Populationen var naiv mot pågående onkogen HPV-infektion eller tidigare exponering för HPV-16 och HPV-18 vid vaccinationstidpunkten (Total kohort). Totalt 776 försökspersoner inkluderades i den utvidgade uppföljningsstudien (studie 1-förlängning) för att utvärdera Cervarix långsiktiga effekt, immunogenicitet och säkerhet. Dessa ämnen har följts i upp till 6,4 år.

I studie 1 och förlängning av studie 1, med upp till 6,4 års uppföljning (medelvärde 5, 9 år), hos na-65 till 25 års ålder, var effekten mot CIN2/3 eller AIS associerad med HPV-16 eller HPV-18 100%(98, 67% CI: 28, 4, 100). Effekten mot 12 månaders ihållande infektion med HPV-16 eller HPV-18 var 100% (98, 67% ki: 74, 4, 100). Konfidensintervallet återspeglas i denna slutliga analys resultat från statistisk justering för analyser som tidigare genomförts.

effekt mot HPV-typerna 16 och 18, oavsett aktuell infektion eller tidigare exponering för HPV-16 eller HPV-18

studie 2

studien omfattade kvinnor oavsett HPV-DNA-status(aktuell infektion) och serostatus (tidigare exponering) för vaccintyper HPV-16 ellerhpv-18 vid baslinjen. Effektanalyser inkluderade lesioner som uppstod bland kvinnor, oavsett baslinje-DNA-status och serostatus, inklusive HPV-infektionernärvarande vid första vaccinationen och de från infektioner förvärvade efter Dos 1.In denna population, som inkluderar naiva (utan nuvarande infektion och priorexposure) och kvinnor som inte är födda i år, CERVARIX var effektivt för att förebygga precancerösa lesioner eller AIS associerade med HPV-16 eller HPV-18 (Tabell 6).

men bland kvinnor HPV-DNA-positiva oavsett serostatusvid baslinjen fanns det inga tydliga bevis på effekt mot precancerouslesioner eller AIS associerade med HPV-16 eller HPV-18 (Tabell 6).

tabell 6: Efficacy of CERVARIX against DiseaseAssociated with HPV-16 or HPV-18 in Females 15 through 25 Years of Age,Regardless of Current or Prior Exposure to Vaccine HPV Types (Study 2)

	Final Analysis					End-of-Study Analysis
	CERVARIX		Controla		% Efficacy (96.1% CI)b	CERVARIX		Controla		% Efficacy (95% CI)
	N	n	N	n		N	n	N	n
CIN1/2/3 or AIS
Prophylactic Efficacyc	5,449	3	5,436	85	96.5 (89.0, 99.4)	5,466	5	5,452	141	96.5 (91.6, 98.9)
HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined	641	90	592	92		642	99	593	101
Regardless of Baseline Statuse	8,667	107	8,682	240	55.5f (43.2, 65.3)	8,694	121	8,708	324	62.9f (54.1, 70.1)
CIN2/3 or AIS
Prophylactic Efficacyc	5,449	1	5,436	63	98.4 (90.4, 100)	5,466	1	5,452	97	99.0 (94.2, 100)
HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined	641	74	592	73		642	80	593	82
Regardless of Baseline Statuse	8,667	82	8,682	174	52.8f (37.5, 64.7)	8,694	90	8,708	228	60.7f (49.6, 69.5)
CIN3 or AIS
Prophylactic Efficacyc	5,449	0	5,436	13	100 (64.7, 100)	5,466	0	5,452	27	100 (85.5, 100)
HPV-16 or 18 DNA Positive at Baselined	641	41	592	38		642	48	593	47
Regardless of Baseline Statuse	8,667	43	8,682	65	33.6f (-1.1, 56.9)	8,694	51	8,708	94	45.7f (22.9, 62.2)
CI = Confidence Interval; n = Number of histopathologicalcases associated with HPV-16 and/or HPV-18. tabellen inkluderar inte sjukdom på grund av HPV-typer som inte är vaccinerade. en kontrollgrupp för hepatit A-vaccin . b 96,1% konfidensintervall återspeglas i den slutliga analysenresultat från statistisk justering för den tidigare genomförda interimanalysen. C TVC-naiv: inkluderar alla vaccinerade personer (som fick minst en dos vaccin) som hade normal cytologi, var HPV-DNA-negativa för 14ONKOGENA HPV-typer och seronegativa för HPV-16 och HPV-18 vid baslinjen (N).Fallräkning började på Dag 1 efter den första dosen. dTVC delmängd: Inkluderar alla vaccinerade försökspersoner (som fick minst en dos vaccin) som var HPV-DNA-positiva för HPV-16 eller HPV-18 oberoende av serostatus vid baslinjen (N). Fallräkning började på dag 1efter den första dosen. e TVC: inkluderar alla vaccinerade personer (som fick minst en dos av vaccin) oavsett HPV-DNA-status och serostatus vid baslinjen (N).Fallräkning började på Dag 1 efter den första dosen. fobserverad vaccineffektivitet inkluderar den profylaktiska effekten avcervarix och effekten av CERVARIX på infektionsförloppet vidförsta vaccinationen.

effekt mot cervikal sjukdom oavsett HPV-typ, oavsett aktuell eller tidigare infektion med vaccin eller icke-vaccin HPV-typer

studie 2

CERVARIX effekt mot den totala bördan av HPV – relateradcervikal sjukdom är resultatet av en kombination av profylaktisk effekt mot och sjukdomsbidrag av HPV-16,HPV-18 och HPV-typer som inte är vaccinerade.

i populationen naiv till onkogen HPV (TVC-naiv) minskade CERVARIX den totala förekomsten av CIN1/2/3 eller AIS,CIN2 / 3 eller AIS, ochcin3 eller AIS oavsett HPV-DNA-typ i lesionen (Tabell 7). I befolkningen av kvinnor naiva och icke-naiva (TVC), vaccin effekt motcin1/2/3 eller AIS, CIN2/3 eller AIS, och CIN3 eller AIS påvisades hos alla kvinnoroavsett HPV-DNA-typ i lesionen (Tabell 7).

tabell 7: Effekt av CERVARIX för förebyggande av CIN orAIS oavsett HPV-typ hos kvinnor i åldern 15 till 25 år, oavsett aktuell eller tidigare infektion med vaccin eller icke-vaccintyper(studie 2)

slutstudieanalyser utfördes för att bedöma effekten av CERVARIX på CIN2/3 eller AIS på grund av specifika HPV-typer som inte är vaccinerade. ATPcohort för dessa analyser inkluderade alla försökspersoner oavsett serostatus som fick 3 doser CERVARIX och var DNA-negativa för den specifika HPV-typen atbaseline och månad 6. Dessa analyser genomfördes också i den TVC-naiva befolkningen.

immunogenicitet

den minsta Anti-HPV-titer som ger skyddande effekt har inte fastställts.

antikroppssvaret mot HPV-16 och HPV-18 mättes med hjälp av en typspecifik bindande ELISA (utvecklad av GlaxoSmithKline) och apseudovirionbaserad neutraliseringsanalys (PBNA). I en undergrupp av försökspersoner som testats för HPV-16 och HPV-18 har ELISA visat sig korrelera med PBNA. Skalorna för dessa analyser är unika för varje HPV-typ och varje analys är därför inte lämplig jämförelse mellan HPV-typer eller analyser.

immunsvarets Duration

immunitetens duration efter ett fullständigt schema för immununisering med CERVARIX har inte fastställts. I studie 1 och studie 1extension utvärderades immunsvaret mot HPV-16 och HPV-18 i upp till 76 månader efter dos 1, hos kvinnor i åldern 15 till 25 år.Vaccininducerade geometriska medeltitrar (GMT) för både HPV-16 och HPV-18 toppade i månad 7 och nådde därefter en platå som upprätthölls från månad 18 upp till månad 76. Vid alla tidpunkter, >98% av patienterna var seropositiva för bådahpv-16 (8 el.U./ mL, detektionsgränsen) och HPV-18 (7EL.U. / mL, detektionsgränsen) av ELISA.

i studie 2 mättes immunogenicitet med seropositivityrater och GMT för ELISA och PBNA (Tabell 8). ATP-kohorten för immunogenicitetinkluderade alla utvärderbara ämnen för vilka data om immunogenicitetändpunktsmått var tillgängliga. Dessa inkluderade personer för vilka analysresultat var tillgängliga för antikroppar mot minst en vaccintyp.Ämnen som förvärvade antingen HPV-16 eller HPV-18-infektion under försöket var uteslutet.

tabell 8: Persistens av anti-HPV Geometriska Medeltitrar(GMT) och Seropositivitetshastigheter för HPV-16 och HPV-18 för Initiallyseronegativa Kvinnor 15 till och med 25 år (enligt Protokollkohort forImmunogenicitya) (studie 2)

överbryggning av effekt från Kvinnor till tonåriga flickor

immunogeniciteten hos CERVARIX utvärderades i 3kliniska studier med 1 275 Flickor 9 till och med 14 år som mottagnaåtminstone en dos av Cervarix.

studie 3 (HPV 013) var en dubbelblind, randomiserad,kontrollerad studie där 1 035 försökspersoner fick CERVARIX och 1 032 försökspersoner fick ett hepatit A-vaccin 360 EL.U. som kontrollvaccin med en delmängd av patienter utvärderade för immunogenicitet. Alla initialt seronegativa ämneni gruppen som fick CERVARIX var seropositiva efter vaccination, dvs hade nivåer av antikropp större än detektionsgränsen för analysen till bådahpv-16 (8 el.U. / mL) och HPV-18 (7 el.U. / mL) antigener. Gmts för anti-HPV-16 och anti-HPV-18 antikroppar i initialt seronegativa ämnen presenteras i Tabell 9.

tabell 9: Geometriska Medeltitrar (GMT) vid månader 7 och 18 för initialt seronegativa Kvinnor 10 till 14 år(enligt Protokollkohort för Immunogenicitya) (studie 3)

i studie 4 (HPV 012) jämfördes immunogeniciteten hos Cervarixadministrerad till Flickor 10 till 14 år med den hos kvinnor 15 till 25 år. Immunsvaret hos flickor i åldern 10 till 14 år uppmätt en månad efter Dos 3 var inte sämre än det som sågs infemales 15 till 25 år för både HPV-16 och HPV-18-antigener (Tabell 10).

tabell 10: Geometriska Medeltitrar (GMT) ochseropositivitetshastigheter vid månad 7 för initialt seronegativa Kvinnor 10 till och med 14 år jämfört med kvinnor 15 till och med 25 år (enligt ProtocolCohort för Immunogenicitya) (studie 4)

I studie 5 jämförde en post-hoc-analys immunogeniciteten hos CERVARIX administrerad till Flickor 9 till och med 14 år (n =68) med den hos kvinnor 15 till och med 25 år (n = 114). Hos dessa initialt seronegativa försökspersoner var immunsvaret hos flickor i åldern 9 till och med 14 år uppmätt en månad efter Dos 3 inte sämre än det som observerades hos kvinnor i åldern 15 till och med 25 år för både HPV-16-och HPV-18-antigener. GMT för anti-HPV-16 ochanti-HPV-18 antikroppar vid månad 7 var 22,261.3 EL.U. / mL och 7,398. 8 EL.U. / mL, respektive, hos flickor 9 till 14 år och 10,322.0 EL.U. / mL och 4,261. 5 EL.U. / mL, respektive hos kvinnor 15 till 25 år.

baserat på dessa immunogenicitetsdata härleds effekten avcervarix hos flickor 9 till 14 år.