flödesschema för bearbetningsrörledningen som används i denna studie

NBS för de första datorerna i NAPLS-2-data

efter att ha bekräftat att de första PC-matriserna kan förklara majoriteten av variansen över paradigmer och därmed kan fungera som en ”statsoberoende” egenskapsmatris för varje individ, övervägde vi nästa om det fanns några anslutningsändringar inom dessa PC-matriser mellan grupper. Det är viktigt att även om det inte är ett direkt mått på ”funktionell anslutning” som definieras traditionellt med hjälp av korrelationsbaserade metoder, återspeglar värdena i en PC-matris styrkan hos funktionell anslutning som delas över alla paradigmer för en given individ. Här kallade vi dessa värden som mått på ”Cross-paradigm connectivity”, för att skilja dem från ”funktionell anslutning” i ett mer typiskt sammanhang. Här användes NBS för att undersöka denna fråga efter etablerade förfaranden som används i tidigare studier11,24,26. Förutom variansen från neurala signaler kan de första PC-matriserna härledda från PCA-analysen också fånga signaler associerade med ämnenas demografiska egenskaper, huvudrörelse och/eller medicineringsstatus, eftersom variationerna relaterade till dessa variabler också är konsekvent närvarande över paradigmer. För att mildra dessa förvirrande influenser inkluderade vi ålder, kön, IQ, plats, Genomsnittlig ramvis förskjutning (FD) över alla paradigmer och antipsykotisk dosering som störande regressorer i NBS-analysen. Efter att ha kontrollerat för dessa variabler observerade vi en mycket signifikant gruppeffekt på ett anslutet nätverk inklusive totalt 84 kanter som länkar par av 62 noder som täcker flera hjärnregioner i cerebellum, thalamus och hjärnbarken (PFWE = 0.005 från 10,000 permutationer, Fig. 2a). I synnerhet tillhörde regionerna i det identifierade nätverket sju funktionella system som tidigare definierat23: subkortisk-cerebellär (t. ex. thalamus, putamen, cerebellum), sensorimotorisk (t. ex. pre – och postcentral gyri, kompletterande motorområde), visuell (t. ex.(t.ex. rolandic operculum), standardläge (t. ex. medial prefrontal gyrus, vinkelgyrus, precuneous, Mellersta temporal gyrus), frontoparietal (t. ex. överlägsen och mellersta frontal gyri) och uppmärksamhet (t. ex. överlägsen och mellersta temporal gyri). PC-poängen som representerar korsparadigmanslutningen mellan dessa regioner var signifikant högre hos patienter vid CHR jämfört med kontroller, en effekt som var signifikant mer uttalad hos dem som senare konverterade till psykos än icke-omvandlare (Fig. 2b), vilket tyder på en paradigmoberoende anslutningsförändring som föregår psykos.

nätverksändring observerad i NAPLS-2-data. a det identifierade nätverket med högre anslutning i omvandlare och icke-omvandlare jämfört med kontroller från NBS-analysen. Noderna i nätverket mappas till sju funktionella system (SM sensorimotorisk, VIS visuell, AUD auditiv, DMN standardläge, FPN frontoparietal, att attentional, SC-CRB subkortikal-cerebellar). B signifikant linjärt förhållande visades för den genomsnittliga korsparadigmanslutningen för det identifierade nätverket mellan tre grupper, med omvandlargruppen som har det högsta värdet och kontrollgruppen som har det lägsta. Observera att anslutningsvärdena för korsparadigm definierades vid PCA-utrymmet, vilket omskalades för att vara medelcentrerat vid noll. CHR – C omvandlare, CHR – NC icke-omvandlare, HC friska kontroller. C den funktionella anslutningsstyrkan hos det identifierade nätverket i de ursprungliga anslutningsmatriserna för tre grupper. Signifikanta effekter visades för alla fem paradigmer (RS vilotillstånd, WM arbetsminne, emenc episodisk minneskodning, emret episodisk minneshämtning, FM emotionell ansiktsmatchning). d den genomsnittliga korsparadigmanslutningen i nätverket var signifikant korrelerad med SOPS-oorganiseringspoängen hos patienter med klinisk hög risk men inte i friska kontroller. E Den genomsnittliga korsparadigmanslutningen i nätverket förutspådde signifikant tid till omvandling till psykos bland omvandlare. Felfält indikerar standardfel

för att bättre tolka NBS-resultaten undersökte vi ytterligare två frågor. För det första, eftersom tecken på värden i PC-matriserna har omskalats och kanske inte är desamma som i de ursprungliga korrelationsmatriserna, huruvida den högre tvärparadigmanslutningen som observerats i omvandlare verkligen återspeglade hyperkonnektivitet var oklart. För det andra var det okänt om den upptäckta effekten drevs av några speciella paradigmer. För att svara på dessa frågor extraherades hela det identifierade nätverket från de ursprungliga anslutningsmatriserna för varje paradigm och i genomsnitt över alla kanter i detta nätverk. Vi hittade en signifikant gruppeffekt för alla fem paradigmer på den genomsnittliga funktionella anslutningen för detta nätverk (PFWE < 0.04, enkelriktad ANCOVA, Fig. 2c). På samma sätt visade omvandlarna den högsta anslutningen, följt av icke-omvandlarna, medan kontrollpersonerna hade den lägsta anslutningen. Dessutom var de funktionella anslutningsåtgärderna i alla tre grupperna positiva. Dessa fynd tyder på en cerebello-thalamo-kortikal hyperkonnektivitet i omvandlare som inte drivs av särskilda paradigmer utan snarare finns i alla paradigmer som används i studien.

förening med psykos svårighetsgrad

för att undersöka potentiella samband mellan den identifierade nätverksförändringen och svårighetsgraden av psykossymptom utförde vi Spearman rangordnings korrelationer mellan den genomsnittliga nätverkskorsparadigmananslutningen och de positiva och oorganiseringspoängen som förvärvats från omfattningen av prodromala symtom (SOPS27). I synnerhet är positiva och oorganiseringssymptom diagnostiskt mer specifika för psykos än negativa och allmänna symtom. Vi observerade en signifikant koppling av nätverksmåttet med disorganiseringssymptomen hos patienter vid CHR (R = 0,17, P = 0,02, Fig. 2d) men inte i friska kontroller (P = 0,41). Korrelationen mellan nätverksmåttet och positiva symtom nådde inte betydelse i någon av grupperna (P > 0.12). Dessa resultat tyder på att den observerade hyperkonnektiviteten kan vara relaterad till bisarr tanke och beteende hos individer med prodromala symtom.

Association med psykos omvandlingshastighet

vi undersökte sedan om den observerade nätverksförändringen som föregick psykosens början skulle förutsäga tiden till omvandling i CHR-omvandlare. För detta ändamål utfördes Spearman rangordningskorrelation mellan den genomsnittliga nätverkskorsparadigmananslutningen och antalet månader till konvertering efter baslinjesökningen. Vi observerade en signifikant korrelation mellan dessa två variabler (R = -0,48, P = 0,04, Fig. 2e), vilket tyder på att högre connenctivity i cerebello–thalamo–kortikala nätverk förutsäger kortare omvandlingstid.

förening med strukturåtgärder

eftersom de observerade anslutningsförändringarna i cerebello–thalamo–kortikalkretsen är robusta över olika paradigmer uppstår en fråga naturligtvis om dessa förändringar relaterar till strukturella skillnader i identifierade noder i denna krets, i vilket fall anslutningsmätarna kan vara överflödiga med anatomiska mått vid indexeringsrisk för psykos. För att ta itu med denna fråga extraherade vi gråmaterialvolymer av alla identifierade kortikala, subkortiska och cerebellära regioner från försökspersonernas bearbetade T1-vägda bilddata och korrelerade dessa åtgärder med de genomsnittliga PC-poängen för det identifierade nätverket med Pearson-korrelation. Vår analys avslöjade inga signifikanta samband mellan de funktionella anslutningsåtgärderna och de strukturella gråmaterialvolymerna efter multipel korrigering (PFWE > 1). De enda trendnivåeffekterna visades i bilateral thalamus (R = -0.12, Puncorrected = 0.04), vilket tyder på att den observerade cerebello–thalamo–kortikala hyperkonnektiviteten förmedlar unik information om risk för psykos som inte helt förklaras av anatomiska förändringar i samband med psykos och/eller kan inträffa vid tidpunkten innan de mest uttalade strukturella förändringarna uppträder.

verifiering av resultat i ett matchat delprov

för att bekräfta att den upptäckta nätverksförändringen inte förklarades av demografiska och/eller kliniska variabler där det också fanns signifikanta gruppskillnader (Tilläggstabell 1) utförde vi en kompletterande analys med hjälp av ett litet delprov av ämnen i NAPLS-2-kohorten som var unmedicated och väl matchade i termer av demografi över resultatgrupper (se kompletterande Tabell 2). Delprovet inkluderade totalt 11 omvandlare, 40 icke-omvandlare och 40 friska kontroller från det större provet som rapporterats ovan. Här, samma som i det större provet, observerade vi signifikanta gruppskillnader i korsparadigmanslutningen för det identifierade nätverket (P < 0.001, enkelriktad ANCOVA, kompletterande Fig 3a). Återigen visades de högsta värdena i omvandlare, följt av icke-omvandlare och kontroller. Dessa data verifierar vidare att det detekterade hyperkonnektivitetsmönstret i omvandlare inte drivs av gruppskillnader i demografi och medicinering.

jämförelse mellan försökspersoner med 24-månaders klinisk uppföljning

eftersom klinisk uppföljningstid i NAPLS-2-provet varierade mellan individer, och de med relativt kort uppföljningstid var mer benägna att inkludera personer som faktiskt slutade konvertera, jämförde vi den genomsnittliga tvärparadigmanslutningen för det identifierade nätverket mellan CHR-omvandlare och CHR-icke-omvandlare som hade följts upp i minst 24 månader i en kompletterande analys (19 omvandlare och 103 icke-omvandlare). I likhet med resultatet i hela provet visade denna kompletterande analys en signifikant gruppskillnad mellan omvandlare och icke-omvandlare (P = 0,004, enkelriktad ANCOVA). Dessutom observerades större effektstorlek (Cohens d = 0,76) i detta delprov jämfört med det i hela provet (Cohens d = 0,68), vilket tyder på att den observerade hyperkonnektiviteten i NAPLS-2-provet faktiskt kan underskattas.

specificitet av det observerade nätverket

eftersom det identifierade nätverket inkluderade totalt 84 kanter, väcker den relativt stora storleken på detta nätverk frågan om en sådan förändring var kantspecifik eller ganska generisk över hela hjärnan. Här utförde vi ett ytterligare permutationstest för att undersöka specificiteten hos det identifierade nätverket. Specifikt, under varje permutation, valde vi slumpmässigt 84 kanter från PC-matriserna och jämförde gruppskillnaderna med hjälp av dessa valda kanter. Hela proceduren upprepades 10 000 gånger. Vi fann att ingen av P-värdena härledda från 10 000 permutationer nådde statistisk signifikans efter Bonferroni-korrigering (kompletterande Fig. 4). I skarp kontrast var det observerade nätverket mycket signifikant även efter Bonferroni-korrigering för 10 000 permutationer. Denna kompletterande analys stöder specificiteten hos det identifierade nätverket i psykosprognos, vilket visar att det inte drivs av effekter på global nivå.

NBS-analys på vilotillståndsdata

för att bedöma om den observerade nätverkshyperanslutningen helt enkelt var en reflekterande av vilotillståndsavvikelse (i vilket fall PCA-analysen skulle vara överflödig) utförde vi en ytterligare NBS-analys enbart på vilotillståndsdata. Denna analys avslöjade inga signifikanta skillnader mellan resultatgrupperna, vilket tyder på att den observerade nätverksförändringen endast kan detekteras när den kollapsar över flera paradigmer snarare än under vila .

förening med huvudrörelseparametrar

för att ytterligare säkerställa att den detekterade nätverksavvikelsen inte drevs av huvudrörelseskillnader mellan grupper, utförde vi en ytterligare analys för att testa den potentiella sambandet mellan de observerade nätverksmätningarna och ramvisa förskjutningsvärden över alla individer i NAPLS-2-provet med hjälp av Spearman rank-order korrelation. Denna analys avslöjade ingen signifikant korrelation mellan de två variablerna (R = 0.08, P = 0.17), som stöder argumentet att den upptäckta nätverksavvikelsen sannolikt inte kommer att drivas av huvudrörelseskillnader mellan grupper.

närvaro av nätverkshyperkonnektivitet i CNP-data

för att bekräfta att den detekterade nätverkshyperkonnektiviteten är en ”egenskap”-abnormitet för psykos undersökte vi vidare förekomsten av sådan förändring i ett oberoende prov med multiparadigm fMRI-data som förvärvats från tre kliniska populationer (SZ, BD och ADHD) och friska kontroller (kompletterande tabell 3). Ämnena i CNP-provet slutförde några eller alla av de sju paradigmerna som användes av kohorten: ett ögonöppet vilotillstånd paradigm, en ”ballong-analog” riskuppgift, en rumslig arbetsminnesuppgift, en episodisk minneskodningsuppgift, en episodisk minneshämtningsuppgift, en ”Go-No Go” stoppsignaluppgift och en ”färgform” uppgiftsbyte uppgift. Efter samma procedurer som beskrivits ovan beräknade vi de första PC-poängen för korrelationsmatriserna över alla paradigmer och extraherade värdena från samma nätverk för varje individ (kompletterande Fig 2). Som förväntat observerade vi en signifikant gruppeffekt på nätverkskorsparadigmanslutningen efter kontroll av ålder, kön, IQ, Genomsnittlig FD och antipsykotisk dosering (P = 0,025, enkelriktad ANCOVA, Fig. 3a). Specifikt drevs denna effekt av skillnaderna mellan sz-gruppen och HC-gruppen (PBonferroni = 0,024, post-hoc t-test) men inte mellan de andra grupperna (PBonferroni > 0,26, post-hoc t-test). Dessutom tenderade det att finnas en gradienthöjning av graden av hyperkonnektivitet i det identifierade nätverket med ökningen av förekomsten av psykotiska symtom i populationerna (så att SZ > BD > ADHD > HC). Dessa fynd tyder på en psykosspecifik funktionell neural signatur hos patienter, särskilt de med SZ.

närvaron av den observerade nätverksändringen i CNP-data. en signifikant gruppskillnader visades för den genomsnittliga korsparadigmanslutningen för det identifierade nätverket, vilket drevs av skillnaderna mellan schizofreni och kontroller. Sz schizofreni, BD bipolär sjukdom, ADHD Attention deficit hyperactivity disorder, HC hälsosam kontroll. b nätverksförändringen var signifikant korrelerad med poäng av SAPs tankestörning subscale hos patienter med schizofreni. C-mottagarens operativa karakteristiska kurva för att skilja patienter med schizofreni från friska kontroller. Området under kurvan var signifikant högre än vad som kan uppnås av en slump, per permutationstestning. Felfält indikerar standardfel

För att ytterligare verifiera sambandet mellan nätverkshyperkonnektiviteten och desorganiseringssymptomen som identifierats i NAPLS-2-provet utfördes Spearman rank-order-korrelationer för nätverkskorsparadigmanslutningsåtgärderna på var och en av de fyra underskalorna (hallucinationer, vanföreställningar, bisarrt beteende, tankestörning) i skalan för bedömning av positiva symtom (saps28) hos patienter med sz. I överensstämmelse med fyndet i NAPLS-2-provet avslöjade resultatet en signifikant korrelation mellan nätverksmåttet och tankestörningens subscale-poäng (R = 0.30, P = 0.035, Fig. 3b). Korrelationerna med andra underskalor nådde inte statistisk signifikans (P > 0.30), vilket tyder på att den observerade nätverksförändringen kan vara specifikt relaterad till oorganiserad tanke och tal hos patienter.i likhet med de procedurer som användes i NAPLS-2-provet bekräftade vi också resultaten i ett demografiskt matchat delprov av CNP-kohorten inklusive 27 patienter med SZ, 27 patienter med BD, 27 patienter med ADHD och 27 HCs (kompletterande Tabell 4). Samma gruppeffekt identifierades igen (P = 0,016, enkelriktad ANCOVA, kompletterande Fig 3b), som återigen drevs av skillnaderna mellan sz-gruppen och HC-gruppen (PBonferroni = 0,043, post-hoc t-test) men inte mellan de andra grupperna (PBonferroni > 0,06, post-hoc t-test). Dessa resultat tyder på att de upptäckta anslutningsskillnaderna i det större urvalet sannolikt inte kommer att vara ett resultat av oöverträffad demografi mellan grupper. Uppmuntrat av dessa resultat utförde vi vidare en mottagaroperationskarakteristik (ROC) kurvanalys för att testa förmågan att använda hyperkonnektivitetsmönstret som upptäcktes i NAPLS-2-data för att skilja patienter med SZ från kontrollerna i det totala CNP-provet. Vår analys avslöjade ett område under kurvan (AUC) på 0,64 (P = 0,003 från 10 000 permutationer, Fig. 3c), ytterligare stödja en egenskap hyperconnectivity förändring som potentiellt kan användas för psykos förutsägelse och karakterisering.