oxidativ Stress (översikt)
Cellspänningar, inklusive oxidativ stress, apoptos och tarm-härledd lipopolysackarid (LPS), utlöser ett inflammatoriskt svar och progressiv leverskada (Csak et al., 2011). Kronisk oxidativ stress har rapporterats vara korrelerad med en mängd olika patologier, såsom maligna sjukdomar, diabetes mellitus, ateroskleros och kroniska inflammatoriska sjukdomar, liksom med åldrande. När det gäller NASH–progressionsrelaterade faktorer är oxidativ stress en av de mest undersökta cellulära stressreaktionerna. När överskott av ROS produceras eller endogen antioxidantkapacitet minskar, framkallar oskälig oxidation skadliga effekter som resulterar i oxidativ stress (Ohta, 2014). I synnerhet innefattar ROS som genereras under fri fettsyrametabolism i mikrosomer, peroxisomer och mitokondrier en etablerad källa till oxidativ stress (Pessayre, 2007). Fria fettsyror produceras vanligtvis genom hydrolys av triglycerider. Triglycerider är den huvudsakliga typen av lipid som lagras i lever av patienter med NAFLD. De toxiska oxidativa stressproducerande lipiderna som finns i NASH och de icke-toxiska lipiderna som finns i enkel steatos har visat sig vara olika (Yamaguchi et al., 2007). Diacylglycerolacyltransferas 2 (DGAT2) katalyserar det sista steget i hepatocyt triglyceridbiosyntes. Leversteatos och triglyceridinnehåll i kosten inducerad i en modell av överviktiga möss med enkel fet lever reduceras med dgat2 antisensoligonukleotider på ett sätt som inte korrelerar med förändringar i kroppsvikt, fetma eller insulinkänslighet (Yu et al., 2005). Emellertid har en dgat2-antisensoligonukleotid visat sig öka nivåerna av leverfria fettsyror, lipidoxidantstress, lobulär nekroinflammation och fibros hos möss som matades med en METIONINKOLINBRIST (MCD) diet, vilket genererade inflammation och fibros med leverstatos, medan lever triglyceridhalten minskade (Yamaguchi et al., 2007). Dessa resultat tyder på att patogenesen av steatos i enkel fettlever och i NASH är annorlunda. Mänsklig genetisk variabilitetsanalys av livsstilsintervention har visat att dgat2-genpolymorfism är relaterad till en minskning av leverfett, medan förändringar i insulinresistens inte är korrelerade (Kantartzis et al., 2009). Eftersom PNPLA–3-relaterad NASH inte ofta korrelerar med insulinresistens, kan de ha en korrelation med dgat2-fenotypen.
mitokondrier är den viktigaste cellulära källan till ROS, och mitokondriell dysfunktion kan därför spela en central roll i Nash: s patologiska mekanismer (Takaki et al., 2014). Faktum är att ultrastrukturella förändringar, försämring av ATP-syntes och ökad ROS-produktion har rapporterats i levermitokondrier från NASH-patienter såväl som i en gnagare NASH-modell (Cortez-Pinto et al., 1999; Serviddio et al., 2008). Elektronläckage från mitokondriell elektrontransportkedja genererar superoxidanjonradikaler, vilket är det första steget i genereringen av ROS. Superoxiddismutas omvandlar enzymatiskt superoxidanjonradikaler till väteperoxid. Under fysiologiska förhållanden skulle denna väteperoxid metaboliseras till vatten; det kan emellertid metaboliseras till mycket giftiga väteradikaler via Fenton-eller Weiss-reaktionen i närvaro av metaller, såsom Fe2+ eller Cu+.
överskott av järnackumulering i levern antas vara en av orsakerna till ökad oxidativ stress. Järn har visat sig fungera som en oxidativ stressinducerande metall via produktion av väteradikaler. Järnöverbelastning observeras ofta i NAFLD (Mendler et al., 1999) och en tredjedel till hälften av patienterna med NAFLD uppvisar förhöjt ferritin. Järn deponeras i Kupffer-celler såväl som i hepatocyter i ett mönster som skiljer sig histologiskt från avsättningen i hepatocyter som är framträdande i de genetiska järnlagringssjukdomarna (Turlin et al., 2001; Nelson et al., 2011). Leverjärnhalten uppvisade emellertid en liten ökning, medan ferritin uppvisade en stark ökning av NAFLD. Det senare resultatet beror förmodligen på att ferritin också kan ökas i NASH som ett resultat av induktion via hepatiska inflammatoriska reaktioner. Järnmetabolismrelaterat genuttryck i lever har rapporterats från flera institut. Järnupptagningsrelaterade molekyler, divalent metalltransportör 1 (DMT-1) och transferrinreceptor 1, och uttryck av järnupptagningsreglerande molekyl hepcidin, uppreglerades i NAFLD-lever (Barisani et al., 2008). Hepcidin tros vara en av de viktigaste peptiderna för minskning av järnabsorptionen. Hepcidin fäster vid och minskar uttrycket av ferroportin (FPN) som exporterar järn från den apikala regionen i tarmepitelceller vilket resulterar i en minskning av järnexporten till blodet. Flera rapporter har bekräftat att hepcidin-mRNA-uttryck eller serumpeptidnivåer ökas hos NAFLD-patienter, medan serumhepcidinnivån också har rapporterats korrelera med kroppsmassindex men inte med NAFLD-närvaro (Vuppalanchi et al., 2014). Rollerna för dessa järnmetabolismrelaterade gener i NAFLD-patogenes kan vara heterogena eftersom NAFLD i sig är en heterogen sjukdomsenhet. Det är troligt att en viss procentandel av NAFLD hos patienter skulle korreleras med järnavsättning och relaterat genuttryck, vilket kan påverkas av järnreduktionsbehandling.
en ökning av kroppsjärn har rapporterats korrelera med insulinresistens och insulinsekretionsfel (Pietrangelo, 2004). Insulinreceptoraktivitet hämmades av järn och järnkelation återupprättade insulinreceptorsignalering, vilket tyder på att järn var orsaken till insulinresistensen (Dongiovanni et al., 2008). Dessutom inducerade järnöverbelastning visceral fettvävnad, antioxidantkatalas 1 eller Sod2-genuttryck och leverproduktion av den järnreglerande peptiden hepcidin, som inducerade suppressor av cytokinsignalering-3 och reducerade Lpl (Dongiovanni et al., 2013). Dessa resultat indikerar att järn eller järninducerad hepcidin kan inducera oxidativ stress och insulinresistens utan dieter med högt fett eller högt glukos. Järnhomeostas har en viktig plats i NAFLD-patogenesen eftersom den är involverad i insulinresistens och oxidativ stressrelaterad sjukdom.
det mitokondriella proliferations-och differentieringsprogrammet kan försämras i NASH. Minskningar i mitokondriellt DNA och i mitokondriellt DNA–kodade polypeptider är representativa fynd i NASH, medan mitokondriellt DNA-innehåll ökas i enkel fet lever (Chiappini et al., 2006). Den kompletterande ökningen av mitokondriellt DNA i enkel fettlever kan bidra till att skydda levern från inflammation och fibros, medan mitokondriella DNA-minskningar i NASH inducerar progressiv inflammation och fibros med störning av normal hepatocytfunktion.
en av de viktigaste regulatorerna för mitokondriell biogenes är transkriptionskoaktivatorn PPAR-Bisexuell-koaktivator-1 (PGC-1) (Scarpulla, 2011) som samordnar det stora antalet gener som krävs för mitokondriell biogenes. Aktiviteten av PGC-1 kg är nedsatt i fettlever, vilket resulterar i minskad mitokondriell biogenes (Aharoni-Simon et al., 2011). I NASH-relaterade HCC-modeller nedreglerades PGC-1 kg i jämförelse med icke-tumörvävnader, vilket innebar dess betydelse i den normala hepatocytfenotypen (Wang et al., 2012).
även om ROS har trott vara giftigt som beskrivits ovan har det nyligen visat sig att ROS som väteperoxid spelar fysiologiska roller som är viktiga för att upprätthålla ett hälsosamt tillstånd. Väteperoxid har visat sig krävas för cytokin, insulin, tillväxtfaktor, kärnfaktor kappa B (NF-kB) och C-JUN-N-terminal Kinas 1 (JNK1)-relaterad vägaktivering. Dessutom kan väteperoxid inducera enzymer involverade i antioxidantsystem eller inducera det medfödda immunsystemet mot intracellulära bakterier (West et al., 2011). Väteperoxid krävs också för intakt autofagosommognad och intakt autofagi, som är nödvändiga för nedbrytningsprocessen av åldrade och defekta cellulära organeller (Qiao et al., 2015). Dessa resultat tyder på att även om NASH kan behandlas med antioxidanter, bör denna behandling upprätthålla fysiologisk ROS. Även om administrering av en enkel antioxidant som E-vitamin har indikerats vara effektiv för NASH i en relativt kortvarig prospektiv studie, pågår fortfarande långsiktig utvärdering av denna behandling. Dessutom finns det redan en varning om att antioxidantbehandling har en negativ inverkan på cerebrovaskulära sjukdomar och förebyggande av cancer. En metaanalys av effekterna av E-vitamin på stroke visade en 10% minskning av ischemisk stroke åtföljd av en 22% ökning av hemorragisk stroke. Dessutom kommer vanliga antioxidanter sannolikt att bidra till utvecklingen av cancer (Watson, 2013). Eftersom NAFLD också ofta är involverat i metaboliskt syndrom krävs riskbedömning av cerebrovaskulär sjukdom före administrering av E-vitamin. Oxidativ stress är en skadlig händelse för cancerutveckling och har dessutom viktiga roller i cancerförebyggande. Stamcellsliknande cancerceller har kraftfulla antioxidativa egenskaper som skyddar dem från oxidativ stress och därmed förhindrar deras apoptos (Yae et al., 2012). Oxidativ stress hos normala celler kan inducera en övergång till en cancercellfenotyp som är mycket resistent mot ytterligare oxidativ stress. Induktion av oxidativ stress är ett tillvägagångssätt som undersöks som en cancerbehandling i flera kliniska prövningar (Trachootham et al., 2009). Detta tillvägagångssätt är emellertid sannolikt giftigt för normala celler och kan leda till induktion av ytterligare karcinogenes. Således måste oxidativ stress kontrolleras enligt kliniska omständigheter.ny kunskap om vikten av ROS-relaterade fysiologiska roller uppmuntrar terapeutiska metoder för att kontrollera balansen mellan oxidativ och antioxidativ stress, snarare än att bara radera ROS.
