3.2 leverans av kemoterapeutiska medel
kemoterapi som används för behandling av cancer har många defekter på grund av läkemedlets toxicitet för normala friska celler och även för resistens som utvecklats av tumörceller mot cancerläkemedlet . De stora olägenheterna med använd cancerkemoterapi är frånvaron av specificitetsmål för tumörceller och därmed dålig antitumöreffekt. Utmaningen i cancerterapi är att veta hur man levererar ett läkemedel intakt till cytosolen i varje cancercell, vilket sparar friska celler.
det visades att polyargininer bär laster som överstiger 500 Da genom molekylär elektroporation över cellmembranet som kan lösa en del av läkemedelsleveransproblemet . Användningen av väl valda linkers och anjoner kan dock hjälpa till att rikta cancerceller och bidra till framgångsrik konjugeringsprocess. Till exempel är CXC-kemokinreceptorn 4 (CXCR4) överuttryckt i olika typer av cancer, inklusive prostatacancer, bröst -, kolon-och småcellig lungcancer. Snyder et al. länkade CXCR4-receptorliganden, DV3, till två transducerbara anticancerpeptider: en p53-aktiverande peptid (DV3-TATp53C’) och en cyklinberoende Kinas 2-antagonistpeptid (DV3-TAT-RxL). Behandling av tumörceller som uttrycker CXCR4-receptorn med antingen DV3-TATp53C’ eller DV3-Tat-RxL riktade peptider resulterade i en förbättring av tumörcellsdödande jämfört med behandling med icke-riktade föräldrapeptider . Vidare regleras hypoxiinducerbar faktor – 1 (HIF), transkriptionsfaktorn central för syrehomeostas, via de syreberoende nedbrytningsdomänerna (ODD) av dess hypofysisoformer (HIFa). De amino-och karboxylterminala sekvenserna av ODD (NODD och CODD) fusionerades till TAT och injicerades i svampar implanterade subkutant (s.c.) hos möss av William et al. De visade att denna injektion orsakar ett markant accelererat lokalt angiogent svar och induktion av glukostransportör-1-genuttryck, vilket öppnar ytterligare terapeutiska vägar för ischemiska sjukdomar .
i vissa cancerceller, såsom melanom (vanliga ögoncancer hos vuxna) verkar p53 hämmas av överuttryck av HDM2. En transducerbar peptid som hämmar HDM2 och Bcl-2 för deras förmåga att inducera tumörspecifik apoptos i dessa celler testades . I denna studie visades att anti-Bcl-2-peptiden inducerade apoptos i tumörceller men också orsakade varierande nivåer av toxicitet i normala celler och vävnader. Tvärtom inducerade Anti-HDM2-peptiden apoptos i tumörceller, med liten effekt på normala celler i ett terapeutiskt dosintervall. Denna peptid orsakade också regression av retinoblastom i kaninögon, med minimal skada på normala ögonvävnader. De drar slutsatsen att inhiberingen av HDM2 kan vara en lovande strategi för behandling av uveal melanom och retinoblastom, och den strategin kan vara en effektiv teknik för lokal leverans av cancer mot ögat.
de flesta patienter med sporadiska njurcellskarcinom (RCC) uppvisar mutation av Hippel-Lindau (VHL) tumörsuppressorgen. Konjugering av proteintransduktionsdomänen för HIV-TAT-protein till aminosyrasekvensen (104-123) i beta-domänen för VHL-genprodukten (pVHL) arresterades och minskade sedan proliferation och invasion av 786-o njurcancerceller in vitro. Dessutom, dagliga i.P. injektioner med konjugatet släcktes och i vissa fall orsakade partiell regression av njurtumörer som implanterades i ryggflanken hos nakna möss .
tumörsuppressorgenen p16INK4A, en hämmare av cdk3 4, inaktiveras ofta via Intragen mutation, homozygot deletion och metyleringsassocierad transkriptionsdämpning i ett stort antal humana cancerformer, främst i bukspottkörtelcancer. Behandlade djur med den p16-härledda syntetiska peptiden i kombination med Antennapedia-bärarsekvensen, där vi betecknade som Trojan P16-peptid, visade reducerade AsPC-1 respektive BxPC-3 s.C. tumörer. Således drar vi slutsatsen att Trojan P16 peptidsystem, en genorienterad peptid kopplad till en peptidvektor, fungerar för experimentell behandling av bukspottskörtelcancer .
nyligen visades det av Sonia et al. att koppla doxorubicin (Dox) till tre cellgenomträngande peptider Tat, penetratin och maurocalcin (Dox-CPPs) är en bra strategi för att övervinna Dox-resistens i mda-MB 231 bröstcancerceller och CHO-celler (Figur 3). Vi rapporterade också att alla konjugat kan främja cellapoptos i de bröstcancerresistenta cellerna MDA-MB 231 vid mindre koncentration som behövs för Dox ensam. Faktum är att apoptosdöd visade sig vara korrelerad med stege-internukleosomal nedbrytning, kromatinkontraktion, caspasaktivering, Dålig och Bax-aktivering genom oligomerisering på mitokondriemembranet och frigöring av cytokrom c. trots det effektiva Bcl-2-överuttrycket i apoptos inducerad av DOX ensam, visade sig sådan styrka vara otillräcklig vid Dox-CPP-utlöst cellapoptotisk död. Annars tyder dessa resultat på att det finns andra apoptotiska signalvägar, oberoende av mitokondriell, som är inblandade i DOX-CPP apoptos. Dessutom beror större effektivitet av Dox när den är kopplad till CPPs inte bara på dess högre ackumulering på cellerna utan också på uppmuntran av andra signalvägar. Dessa vägar inkluderar dödsreceptorer och aktivering av JNK-vägen .
en annan studie ledd av Leslie Walker et al. visade att konjugerad Dox till både ELP och SynB1 förhindrar tumörutveckling hos möss. Faktum är att konjugering av Dox till SynB1-ELP var effektivare vid tumörhämning under hypertermiskt tillstånd än DOX ensam, vilket var dubbelt högre. Sådan uppfattning ansågs hoppfulla peptidkandidater för läkemedelsleverans . Anticanceraktiviteten hos Dox förbättrades också när det konstruerades ett läkemedelsleveranssystem genom att utveckla 25 nm guldnanosfärer (GNSs) konjugerade till fyra CPP-spiraler av typen CPP .
en termiskt känslig kvantpunkt som uppvisar ett” on-demand ”cellulärt upptagningsbeteende via temperaturinducerad” avskärmning/deshielding ” av CPP på ytan syntetiserades. Poly (n-isopropylakrylamid) (PNIPAAm) och CPP biotinylerades vid sina terminaländar och Sam immobiliserades på ytan av streptavidin-belagda kvantprickar (QDs-Strep) genom biotin-streptavidin-interaktion. Namnlösa: under en lägre kritisk lösningstemperatur (LCST) blockerade de hydratiserade pnipaam-kedjorna CPP-cellupptag. Denna effekt bröts ner när LCST höjdes för att tillåta CPP-delar att exponeras på cellytan, vilket ledde till QD-cellupptag.
