Cell-och genterapier är ett nischproduktområde, men med tillverkningskapacitet begränsad kommer flera företag, inklusive Novartis, Roche, Catalent och Thermo Fisher, in på marknaden med flera miljarder dollar erbjudanden.

inuti cell-och genterapimarknaderna

Cell-och genterapier är ett nischproduktområde men har nyligen varit ett aktivt investeringsområde av båda läkemedelsföretagen för att lägga till produkter i rörledningen och tillverkningskapaciteten och av vissa kontraktsutvecklings-och tillverkningsorganisationer (Cdmo) och kontraktstillverkningsorganisationer (CMO) för att lägga till cellterapitillverkningskapacitet i sin verktygslåda.

med cellterapi odlas eller modifieras celler utanför kroppen innan de injiceras i patienten, där de blir ett ”levande läkemedel.”Med genterapi ersätts gener, inaktiveras eller introduceras i celler—antingen utanför eller inuti kroppen—för att behandla en sjukdom. Cell-och genterapier är utformade för att stoppa en sjukdom eller vända dess framsteg snarare än att bara hantera symtom. De är ofta engångsbehandlingar som kan lindra den bakomliggande orsaken till en sjukdom och har potential att bota vissa tillstånd, enligt information från Novartis.

marknaden för cellterapier värderades till $2.70 miljarder i 2017 och förväntas nå $8.21 miljarder år 2025, växer med en sammansatt årlig tillväxttakt (CAGR) på 14,9% mellan 2017 och 2025, enligt en ny analys av Frost och Sullivan. Tillverkningsautomation förväntas spela en roll för att inse att tillväxten genom implementering av informationsteknologiska lösningar och engångstillverkningstekniker för att optimera tillverkning av nya cellterapier med liten volym och högt värde för att minska tiden till marknaden.

chimär antigenreceptor (CAR) T-cellterapier är en typ av cellterapi och representerar en typ av immunterapi som involverar en engångsinfusion av patientens egna immunceller som har modifierats genetiskt för att känna igen och attackera cancer. US Food and Drug Administration (FDA) har godkänt två CAR T-terapier: Novartis ’Kymriah (tisagenlecleucel), den första CAR T-terapin som godkändes av FDA 2017 för behandling av vissa typer av leukemi, och Gilead Sciences’ Yescarta (axicabtagene ciloleucel), som ursprungligen godkändes 2017 för behandling av diffust stort B-celllymfom och förvärvades av Gilead genom sitt förvärv på 11,9 miljarder dollar av Kite Pharma, ett cell-och genterapiföretag, 2017.

Manufacturing moves

Novartis och Gilead är bland de stora läkemedelsföretagen som investerar i cell-och genterapier genom tillverkningsinvesteringar och produktförvärv.

tidigare i år (2019) förvärvade Novartis CELLforCURE, en CDMO av cell-och genterapier i Europa, från LFB, ett franskt läkemedelsföretag. Förvärvet omfattade en cell-och gentillverkningsanläggning utanför Paris i Les Ulis, Frankrike och tillhörande angränsande mark. Webbplatsen ansluter sig till Novartis nätverk av cell-och genterapiplatser som inkluderar platser i Morris Plains, New Jersey och Stein, Schweiz.

Novartis gjorde flera andra steg för att stärka och utöka sin cell-och gentillverkning, inklusive att underteckna ett strategiskt licensavtal, samarbete och aktieköpsavtal med Cellular Biomedicine Group (CBMG) för att tillverka och leverera Kymriah i Kina; utvidga en allians med Fraunhofer Institute i Tyskland för att stödja tillverkning för kliniska prövningar och tillverkning efter godkännande; och ett kontraktstillverkningssamarbete i Japan.

i 2018 gjorde Novartis ett stort spel i genterapi med sina $8.9-miljarder förvärv av AveXis, ett Bannockburn, Illinois-huvudkontor kliniskt stadium genterapi företag. Tidigare i år (April 2019) meddelade AveXis att man hade kommit överens om att köpa ett avancerat biologics therapy manufacturing campus i Longmont, Colorado, för att utöka sin tillverkningskapacitet för sin undersökande genterapi, Zolgensma (onasemnogene abeparvovec-xioi). Zolgensma är under regulatorisk granskning för behandling av spinal muskelatrofi. Longmont-anläggningen kommer att lägga till AveXis tillverkningsnätverk. AveXis har en tillverkningsanläggning i Illinois, bygger en tillverkningsanläggning i North Carolina som är planerad att vara i drift 2020 och utökar sin produktutvecklingskapacitet vid sin anläggning i San Diego.

Efter förvärvet av Kite Pharma 2017 meddelade Gilead 2018 att de hade hyrt och köpt nya anläggningar i USA och Europa för att utöka sin kapacitet för tillverkning av cellterapi. Kite har hyrt en ny anläggning på 117 000 kvadratmeter i Hoofddorp, nederländerna för att konstruera cellterapier, inklusive för Yescarta. Den nya anläggningen är planerad att vara i full drift 2020. Förutom den nederländska anläggningen köpte Kite en ny byggnad i Santa Monica, Kalifornien från Astellas Pharma som kommer att användas för cellterapiforskning, utveckling och expansion av klinisk tillverkningskapacitet. Kite hyrde också en anläggning på 26 000 kvadratmeter i Gaithersburg, Maryland. Maryland-webbplatsen kommer att stödja arbetet med ett nytt samarbetsavtal för forskning och utveckling med National Cancer Institute för att utveckla adoptivcellterapier riktade mot patientspecifika tumörneoantigener. Neoantigener är mutationer som finns på ytan av cancerceller som är unika för varje person och tumör. I år (April 2019) tillkännagav Kite planer på en ny anläggning i Frederick County, Maryland, för att producera cellterapier. Den 20 hektar stora platsen kommer att utöka Kites förmåga att tillverka en mängd olika CAR T, terapier, inklusive Yescarta (axicabtagene ciloleucel), Kites första kommersiellt tillgängliga CAR T-cancerterapi och investigational T cell receptor (TCR) cellterapier utvärderas i fasta tumörer. Frederick County-anläggningen kommer att bli en del av Kites kommersiella tillverkningsnätverk som inkluderar platser i Kalifornien och Nederländerna.

Celgene, som förvärvade Juno Therapeutics, ett företag som utvecklar cellterapier och immunterapier, i 2018 för $9 miljarder, meddelade i februari 2018 att det slutförde den första fasen av ett nytt immunterapitillverkningscenter för CAR T-terapier vid sitt Summit West campus i New Jersey. Celgene är involverat i cellterapiutveckling genom sin Celgene Cellular Therapeutics-verksamhet som fokuserar på placenta-härledda och andra stamcellsterapier vid flera sjukdomar. Juno-förvärvet gav en vetenskaplig plattform och skalbar tillverkningskapacitet, inklusive en forsknings-och utvecklingsanläggning i Seattle, Washington samt en tillverkningsanläggning i Bothell, Washington. tidigare i år (februari 2019) gick Roche med på att förvärva Spark Therapeutics, ett kommersiellt genterapiföretag baserat i Philadelphia, för 4,3 miljarder dollar. Affären förväntas avslutas under andra kvartalet 2019. Spark Therapeutics kommer att fortsätta sin verksamhet i Philadelphia som ett oberoende företag inom Roche-koncernen. Sparks kommersiella produkt är Luxturna (voretigene neparvovec-rzyl), en engångsgenterapiprodukt som är indicerad för behandling av biallelisk RPE65-mutationsassocierad retinaldystrofi, en sällsynt form av ärftlig synförlust. Läkemedlet godkändes av FDA 2017 och marknadsförs för närvarande i USA. Europeiska kommissionen beviljade godkännande för försäljning 2018. Spark Therapeutics ledande kliniska tillgång är SPK-8011, en genterapi för behandling av hemofili A, som förväntas starta fas III-utveckling under 2019. Spark Therapeutics har också andra tillgångar i utveckling för hemofili B, Pompe sjukdom, Huntingtons sjukdom och Stargardt sjukdom. Med förvärvet får Roche också en produktionsanläggning för genterapi.

i en mindre investering tillkännagav Astellas Pharma förra året byggandet av nya forsknings -, utvecklings-och tillverkningsanläggningar för biologiska baserade metoder, inklusive antikroppar och cellterapier, i Japan och Massachusetts. Anläggningarna kommer att producera kliniska prövningsmaterial (CTM) för regenerativa Läkemedel och cell-och genterapier samt CTM och kommersiell leverans av antikroppar. Centret för aktiv ingrediens för Biopharmaceuticals i Toyama, Japan, som kommer att kosta cirka 10, 0 miljarder Yen (88, 5 miljoner dollar), är planerat att slutföras i September 2019. Ett centrum för multimodalitet kliniska Prövningsmaterial i Tsukuba, Japan för tillverkning av CTM för kliniska prövningar i tidigt stadium för cellterapier och genterapier, som skulle kosta cirka 5,0 miljarder (44 miljoner dollar), planeras vara klart 2019. Astellas Institute for Regenerative Medicine, ett dotterbolag till Astellas och ett centrum för forskning och utveckling av regenerativ medicin och Cellterapi, flyttar till nya anläggningar i Massachusetts. Investeringen är ungefär 14,0 miljarder (123 miljoner dollar). Arbetet påbörjades i September 2018 och beräknas vara klart under januari 2020.

Novo Nordisk tillkännagav 2018 planer på att etablera en tillverkningsanläggning i Fremont, Kalifornien för att utveckla och producera stamcellsbaserade terapier. Företaget tecknade ett långsiktigt hyresavtal på en GMP-anläggning, som tidigare drivs av Asterias Biotherapeutics, ett biofarmaceutiskt företag. Webbplatsen kommer att stödja Novo Nordisks stamcellsbaserade terapier inom typ i-diabetes och andra kroniska sjukdomar. När anläggningen är i drift under 2019 kommer den att tillhandahålla stamcellsbaserade terapier för Novo Nordisks kliniska prövningsprogram.

CDMOs nötkött upp cell och genterapi tillverkning

i år har också sett två stora erbjudanden bland CDMOs för cell-och genterapi tillverkning. Tidigare denna månad (April 2019) gick Catalent med på att förvärva Paragon Bioservices, en Baltimore, Maryland-baserad kontraktleverantör av viral vektorutveckling och tillverkningstjänster för genterapier, för $1.2 miljarder. Affären förväntas avslutas under andra kvartalet 2019. Paragon har specialiserad expertis inom adenoassocierade virusvektorer (AAV), det vanligaste leveranssystemet för genterapi samt kapacitet i GMP-plasmider och lentivirusvektorer. Företaget tillhandahåller GMP-utvecklings-och tillverkningstjänster för rekombinanta virusvektorer, vacciner, svårt att uttrycka rekombinanta proteiner och onkolytiska virus från forskning och processutveckling till GMP-tillverkning för kliniska prövningar och kommersiell lansering.

tidigare denna månad (April 2019) öppnade Paragon en ny 200 000 kvadratmeter GMP-genterapi biomanufacturing facility i Marylands Anne Arundel County. Anläggningen är utrustad med flera 500-liters och 2000-liters engångsbioreaktorer för klinisk genom kommersiell materialproduktion.

förra månaden (mars 2019) gick Thermo Fisher Scientific med på att förvärva Brammer Bio, en CDMO av viral vektortillverkning för gen-och cellterapier, för cirka 1,7 miljarder dollar. Verksamheten har nästan 600 anställda på primära platser i Massachusetts och Florida. Brammer Bio är på väg att leverera 250 miljoner dollar i intäkter under 2019 och förväntar sig att fortsätta att överstiga den prognostiserade marknadstillväxten på 25 procent på medellång sikt. Transaktionen, som förväntas slutföras i slutet av andra kvartalet 2019, är föremål för sedvanliga stängningsvillkor, inklusive myndighetsgodkännanden. Efter färdigställandet kommer Brammer Bio att bli en del av Thermo Fishers pharma services-verksamhet inom sitt segment för laboratorieprodukter och tjänster.

Lonza, redan positionerad inom cellterapitillverkning och viral produkttillverkning, gjorde flera drag i 2018. I oktober, det förvärvade en kontrollerande andel med rätt att förvärva fullt ägande I Octane Biotech, ett företag baserat i Kingston, Ontario, Kanada som tillhandahåller cellodling och vävnadstekniska system. Move positionerar Lonza för att utveckla tekniken för att stödja skalbar autolog tillverkning. De två företagen har samarbetat sedan 2015 om utvecklingen av Octane Biotechs Kokongsystem, ett patientskala, slutet och automatiserat cellterapitillverkningssystem. Efter ett gemensamt utvecklingsprogram innehåller Cocoon-systemet nu majoriteten av enhetsoperationer som behövs för skalbar end-to-end-tillverkning av cellterapier, inklusive mesenkymala stamceller och CAR T-celler. Dessutom kan engångskassetter modifieras för att rymma autologa cellterapiprocesser för vidhäftande celler, icke-vidhäftande celler och kombinationsprodukter.

dessutom meddelade Lonza 2018 att man installerade flera cellterapi-sviter på företagets biomanufacturing-plats i Portsmouth, New Hampshire. I februari 2018 etablerade företaget centers of excellence inom cell-och genterapi över sitt nätverk och placerade Portsmouth som ett kliniskt och kommersiellt tillverkningscenter. Företagets anläggningar i Pearland, Texas och Geleen / Maastricht, Nederländerna tillhandahåller även cell-och genterapitjänster, inklusive process-och analysutveckling, klinisk produktförsörjning och kommersiell produktförsörjning. Lonza öppnade en ny 300,000-kvadratmeter dedikerad cell-och-gen-terapi tillverkningsanläggning i Pearland, Texas i 2018. Lonzas anläggningar i Portsmouth och Singapore fungerar också som kliniska och kommersiella tillverkningsanläggningar.

Fujifilm Cellular Dynamics, Inc. (FCDI), ett amerikanskt dotterbolag till Fujifilm Corporation och en utvecklare och tillverkare av human inducerad pluripotent stem (iPS) cellteknik, tillkännagav i januari 2019 en investering på cirka 21 miljoner dollar för att öppna en ny cGMP-kompatibel produktionsanläggning med målet att industrialisera IPS-celltillverkning för regenerativ medicinterapier. Anläggningen kommer att stödja FCDI: s internal cell therapeutics pipeline och kommer också att fungera som en CDMO för IPS-cellprodukter. Anläggningen är planerad att vara i drift i mars 2020.

annan tillverkningsaktivitet i cell-och genterapier

mindre företag gör också rörelser i cell-och genterapitillverkning. bluebird bio, ett Cambridge, Massachusetts-baserat genterapiföretag, tillkännagav i mars 2019 öppnandet av sin första helägda tillverkningsanläggning i Durham, North Carolina, som kommer att producera lentiviral vektor för företagets undersökningsgen-och cellterapier, inklusive: bb2121 och bb21217 för behandling av multipelt myelom och potentiellt LentiGlobin (betibeglogene darolentivec) för behandling av transfusionsberoende Xiaomi-talassemi och sicklecellsjukdom.

bluebird bio köpte anläggningen i November 2017. När det är klart kommer företaget att ha investerat mer än 80 miljoner dollar för att bygga webbplatsen, som kommer att vara utrustad med flera tillverkningssviter som kan producera lentiviral vector. Anläggningen omfattar även lager-och kvalitetskontrolltestlaboratorier. Som företaget rapporterade i mars 2019 är anläggningsbyggandet väsentligt komplett och utrustningskvalificering pågår. Initialt förväntar sig bluebird bio att anläggningen ska producera klinisk och kommersiell leverans av lentiviral vektor, som är en nyckelkomponent i företagets gen-och cellterapier. Företaget säger att anläggningen är tillräckligt stor för att rymma framtida expansion, inklusive möjligheten att tillverka kommersiell läkemedelsprodukt.

Allogene Therapeutics, ett bioteknikföretag i klinisk fas som utvecklar allogena CAR T-terapier för cancer, och med huvudkontor i South San Francisco, Kalifornien, ingick ett leasingavtal tidigare i år (februari 2019) för att bygga en 118 000 kvadratmeter cellterapi tillverkningsanläggning i Newark, Kalifornien. Anläggningen kommer att användas för att tillverka företagets egenutvecklade allogena CAR T-terapier.

Rubius Therapeutics, ett biofarmaceutiskt företag med huvudkontor i Cambridge, Massachusetts, som utvecklar cellulära terapier, investerar upp till $155 miljoner för att etablera en tillverkningsanläggning i Rhode Island. Företaget meddelade 2018 att det avser att investera upp till 155 miljoner dollar under en mer än femårsperiod för att renovera en tillverkningsanläggning på 135 000 kvadratmeter genom adaptiv återanvändning av en befintlig byggnad i Smithfield, Rhode Island. Rubius utvecklar en klass av terapier som den kallar Red Cell Therapeutics (RCT), som är baserade på röda blodkroppar. Företaget har utvecklat en plattform för genetiskt ingenjör och kultur RCT som cellulära terapier.tidigare i år (2019) kom Hitachi Chemical, en Tokyobaserad kemikalie-och industritillverkare, överens om att förvärva Apceth Biopharma, en Munich, Tyskland-baserad CDMO av cell-och genterapier, för 75, 5 miljoner euro (86, 5 miljoner dollar). Med förvärvet av Apceth kommer Hitachi Chemical att utöka sin närvaro i Europa. Flytten är en del av Hitachis life-sciences-strategi för att starta och bygga en regenerativ läkemedelsverksamhet i USA, Europa och Japan. I maj 2017 förvärvade Hitachi PCT, LLC, ett Caladrius-företag (för närvarande Hitachi Chemical Advanced Therapeutics Solutions, LLC), en USA-baserad kontraktstillverkare av regenerativa läkemedel. I April 2018 började man driva en ny anläggning i Yokohama, Kanagawa Prefecture, Japan för att tillhandahålla kontraktsutvecklings-och tillverkningstjänster för utveckling av regenerativa medicinprodukter.under 2018 öppnade Mustang Bio, ett New York-huvudkontor i klinisk fas biopharmaceutical company och ett dotterbolag till biopharmaceutical company, Fortress Biotech, en tillverkningsanläggning för bil T-cellterapi vid UMass Medicine Science Park i Worcester, Massachusetts. Anläggningen på 27 000 kvadratmeter utformades för att stödja klinisk utveckling och kommersialisering av Mustangs CAR T-produktkandidater och möjliggöra proprietär cellterapiforskning.även i 2018 öppnade Abeona Therapeutics, ett Dallas, Texas-huvudkontor kliniskt stadium biofarmaceutiskt företag, en kommersiell GMP-tillverkningsanläggning för gen-och cellterapier i Cleveland, Ohio, kallad Elisa Linton Center for Rare Disease Therapies. GMP-anläggningen är utformad för att tillverka kliniska och kommersiella produkter över Abeonas flera kliniska program, inklusive terapier för att behandla recessiv dystrofisk epidermolysis bullosa (RDEB), en sällsynt hudsjukdom och Sanfilippo syndrom, en sällsynt autosomal recessiv lysosomal lagringssjukdom.

Redaktörens anmärkning: Denna artikel uppdaterades för att inkludera den tillkännagivna expansionen av Gilead Sciences Kite Pharma för en ny plats för cellterapitillverkning i Frederick County, Maryland (tillkännagavs 24 April 2019) och för bluebird BIOS tillverkningsanläggning i North Carolina.