Vad är cellulär & genterapi?
gener definieras av NIH som den ”grundläggande fysiska och funktionella enheten för ärftlighet.”Vi får dessa värdefulla sekvenser av DNA från våra föräldrar, men gener går långt utöver arv. Gener är kod för skapandet av alla proteiner i levande organismer och fungerar som den metaforiska instruktionsmanualen för vår kropps proteiner.
denna uppsättning instruktioner lägger grunden för livets vardagliga byggstenar: celler. Saknade avsnitt eller sidor i denna bruksanvisning, så kallade genetiska mutationer, kan orsaka allvarliga dysfunktioner på genetisk eller cellulär nivå. Dessa dysfunktioner, om de är tillräckligt allvarliga, kan manifestera sig som syndrom eller sjukdomar. Traditionella småmolekylära terapier misslyckas ofta vid behandling av dessa typer av dysfunktioner. Cell-och genterapier erbjuder emellertid löfte för obehandlade syndrom eller sjukdomar orsakade av genetiska mutationer.
Cell-och genterapier har potential att lägga grunden för nästa stora paradigmskifte i läkemedelsutveckling. På samma sätt som monoklonala antikroppsbehandlingar helt förändrade behandlingsalternativen i vissa terapeutiska områden, erbjuder cell-och genterapier löftet att behandla och i vissa fall potentiellt bota sjukdomar som inte har någon nuvarande vårdstandard eller där endast symptomatisk behandling traditionellt var tillgänglig.
skillnader mellan cellulär och genterapi
enligt Keith Wonnacott, PhD, tidigare chef för cellulära terapier gren av CBER, kan somatisk cellterapi definieras som ” autologa, allogena eller xenogena celler som har förökats, expanderat, valt, farmakologiskt behandlat eller på annat sätt förändrats i biologiska egenskaper ex vivo som ska administreras till människor och tillämpas på förebyggande, behandling, botemedel, diagnos eller lindring av sjukdom eller skador.”Med andra ord är cellterapi användningen av intakta celler, antingen från patienten eller en extern källa, för att behandla en sjukdom.
medan målen för cell-och genterapier är desamma, är det sätt på vilket dessa behandlingar utövar farmakologiska effekter annorlunda. FDA definierar genterapi som en behandling som ”syftar till att modifiera eller manipulera uttrycket av en gen eller att förändra de biologiska egenskaperna hos levande celler för terapeutisk användning.”
i huvudsak använder cellterapi faktiska celler som terapi, medan genterapi förändrar det genetiska materialet hos en patient för att patienten ska börja producera friska celler, själva. Även om cellulära och genetiska behandlingar fungerar annorlunda på biologisk nivå, regleras de båda av Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) och Office of Tissues and Advanced Therapies (OTAT). FDA har sammanställt en lista över alla FDA-godkända cell-och genterapier. Några exempel på cell-och genterapier beskrivs nedan.
exempel på cellulära terapier
medan historien om cellulära terapier började med human hematopoietisk stamcell (HPC) navelsträngsblod behandlingar, en verkligt banbrytande prestation i cellulär terapi var uppfinningen av chimär antigenreceptor T-cell (CAR-T) immunterapi.
CAR-T-terapi innebär flera steg, varav den första skördar en patients egna celler T-celler. Cellerna förändras sedan genetiskt via en viral vektortransen, som kodar för olika chimära antigenreceptorer (CAR) som är relevanta för sjukdomen av intresse. De modifierade cellerna infunderas sedan in i patienten (känd som en autolog transplantation), där CAR-T-cellerna eliminerar celler som uttrycker det riktade antigenet. Ett par exempel på CAR-T-terapier listas nedan:
Kymriah (tisagenlecleucel)
beskrivning: Kymriah är en CD19-riktad CAR-T-terapi som används för behandling av specifika leukemier och lymfom (listade nedan) som administreras via en intravenös (IV) infusion.
tillverkare: Novartis
Godkännandeår: 2017
indikationer: 1. Patienter upp till 25 år med B-cellprekursor akut lymfoblastisk leukemi (ALL) som är eldfast eller i andra eller senare återfall. 2. Vuxna patienter med recidiverande eller refraktärt (r/r) stort B-cellslymfom efter två eller flera rader av systemisk terapi inklusive diffust stort B-cellslymfom (DLBCL) som inte specificerats på annat sätt, höggradigt B-cellslymfom och DLBCL som härrör från follikulärt lymfom
Yescarta (axicabtagene ciloleucel)
beskrivning: Yescarta är en CD19-riktad CAR – T-terapi som används för behandling av specifika B-celllymfom (listade nedan) som administreras via en intravenös (IV) infusion.
tillverkare: Kite Pharma
Godkännandeår: oktober 2017
indikationer: behandling av vuxna patienter med recidiverande eller refraktärt stort B-cellslymfom efter två eller flera rader av systemisk terapi, inklusive diffust stort B-cellslymfom (DLBCL) som inte anges på annat sätt, primärt mediastinalt stort B-cellslymfom, höggradigt B-cellslymfom och DLBCL som härrör från follikulärt lymfom.
exempel på genterapier
genterapi innebär användning av genetiskt material för att förändra hur proteiner uttrycks för att mildra eller bota sjukdom. FDA lägger ut 3 potentiella mekanismer för genterapi, som framhävs nedan:
- ersätter en sjukdomsframkallande gen med en hälsosam kopia av genen
- inaktiverar en sjukdomsframkallande gen som inte fungerar korrekt
- introducerar en ny eller modifierad gen i kroppen för att hjälpa till att behandla en sjukdom
olika genterapimetoder finns tillgängliga och inkluderar användning av plasmid-DNA, virala vektorer (som lentivirala och adenovirus), bakterievektorer, human genredigeringsteknik (som CRISPR-Cas9) och patient-DNA-test härledda cellulära genterapiprodukter (som CAR-T-terapier). De enda två direktverkande FDA-godkända genterapierna listas nedan:
Zolgensma (onasemnogene abeparvovec-xioi)
beskrivning: Zolgensma är rekombinant aav9-baserad genterapi utformad för att leverera en kopia av genen som kodar för human survival motor neuron (SMN) protein för behandling av spinal muskelatrofi (SMA) som administreras via IV-infusion.
tillverkare: avexis
Godkännandeår: 2019
indikationer: Behandling av barn under 2 år med SMA med bi-alleliska mutationer i överlevnadsmotorneuron 1 (SMN1)-genen
Luxturna (voretigene neparvovec-rzyl)
beskrivning: Luxturna är en AAV-genterapi för subretinal injektion. Luxturna levererar en normal gen som kodar för humant retinalpigmentepitel 65 kDa-protein (RPE65) till celler i näthinnan hos personer med reducerade eller frånvarande nivåer av biologiskt aktiv RPE65.
tillverkare: Spark Therapeutics
Godkännandeår: December 2017
indikationer: Behandling av patienter med bekräftad biallelisk RPE65 mutationsassocierad retinal dystrofi. Patienter måste ha livskraftiga retinala celler som bestäms av den behandlande läkaren(erna).
konsekvenser för läkemedelsutveckling
som tidigare nämnts kan cell-och genterapier inleda ett nytt paradigm för läkemedelsutveckling. Medan utvecklingen av dessa terapier är nytt territorium för både sponsorer och FDA, eftersom medicinsk kunskap fortsätter att expandera inom detta område, har FDA en bättre förståelse för hur man reglerar och styr utvecklingsvägen för dessa typer av behandlingar.
FDA har ett förråd av cellulära och genterapi riktlinjer för att styra utvecklingen av sådana behandlingar. Före 2000 fanns det bara en tillgänglig vägledning för human somatisk cellulär och genterapi. Under de senaste 20 åren har en mängd guider släppts av byrån, med 7 utkast till guider som släpps bara 2020.
trots det nyligen släppta utkastet till riktlinjer och hundratals öppna cell-och genterapi-INDs har det funnits ett relativt litet antal kandidater som har beviljats marknadsgodkännande av FDA. Skillnaden mellan antalet undersökande kandidater och antalet godkännanden i cell-och genterapiutrymmet belyser behovet av expertutlåtande och kvantitativa metoder för att bestämma rätt dos av cell-och genterapiprodukter.
nya kvantitativa metoder, såsom kvantitativa systemfarmakologi (QSP) och exponeringsresponsanalyser, i kombination med traditionella populationsfarmakokinetiska analyser, kan ge vägledning om doseringsstrategier för att mildra biverkningar, samtidigt som effekten maximeras. Dessa typer av analyser, i kombination med expertutlåtanden inom området, kan vara skillnaden mellan en misslyckad kandidat och marknadsgodkännande.
slutsatser
Cell-och genterapier använder både kroppens egna celler och genetisk information för att bekämpa sjukdomar men gör det på olika sätt. Cellterapi använder faktiska celler som terapi, medan genterapi förändrar patientens genetiska material. Båda typerna av terapier erbjuder stort löfte att behandla och bota sjukdomar som tills nyligen inte hade några behandlingsalternativ.medan alla läkemedelsutvecklingsprogram kan möta fallgropar och osäkerheter, utvecklar cell-och genterapier ofta unika utmaningar utöver de som uppstår för småmolekylära läkemedel.
Nuventras seniora konsulter och forskare har lång erfarenhet av att utveckla cell-och genterapier. Oavsett vad din läkemedelsutveckling behöver-kontakta oss för att lära dig hur Nuventra kan hjälpa till att maximera din framgång.
ladda ner blogg som PDF
kontakta oss
