signaltransduktion och Ig-Bisexuell/Bisexuell (CD79a/CD79b) Heterodimer

den heterodimera signaltransduktionskomponenten i BCR-komplexet som associerar med mig har betecknats CD79. Den består av en heterodimer iga (CD79a) och Ig (Cd79b). CD79 ansvarar för att transportera mig till cellytan och för att omvandla BCR-signaler till cellen.43,44

CD79a/Iga kodas av CD79a / MB-1 (kromosom 19q13.2) som ett 226 aminosyraglykoprotein på cirka 47 kDa. Den exakta molekylvikten beror på omfattningen av glykosylering. CD79b / B29 (kromosom 17q23) kodar för CD79b/Ig Bisexuell, vilket är ett 229-aminosyraglykoprotein på cirka 37 kDa. CD79a och CD79b delar en exon-intron-struktur, som liknar den hos generna som kodar för CD3 TCR-kärnreceptormolekylerna. Dessa likheter tyder på att både BCR och TCR coreceptors är avkomman av en gemensam släktgen. IgA-och Ig-kakor innehåller båda en enda igsf-Ig-domän (111 Rest C-typ för IgA och 129 Rest V-typ för Ig-kakor). Var och en innehåller också en mycket bevarad transmembrandomän och en 61-(iga) eller 48-(Ig-exporterande) aminosyra cytoplasmatisk svans som också uppvisar slående aminosyra evolutionär bevarande.

IgA och Igcu Ig uttrycks av de tidigaste engagerade B-cellförfäderna före Igcu ig h-kedjeomläggning. CD79-heterodimeren har observerats på ytan av tidiga B-cellförfäder i frånvaro av Ig-bronkier, även om inget protein krävs för att stamfäder ska förbinda sig till B-celllinjen.45 senare under utveckling samuttrycks IgA och Igcoric tillsammans med Igs av alla isotyper på ytan av B-celler som ett moget BCR-komplex.43 CD79-proteinerna är specifika för B-linjen och uttrycks genom hela B-lymfopoiesen. Detta har lett till deras användning som markörer för identifiering av B-cell-neoplasmer.46,47

signaleringskapaciteten för både IgA och Ig-Macau ligger inom ett immunoreceptortyrosinbaserat aktiveringsmotiv (ITAM) som har konsensussekvensen D/IxxYxxL(x)7YxxL, där x är vilken aminosyra som helst. Liknande Itam finns också inom den cytoplasmiska domänen hos molekylerna som associerar med och signalerar för T-cellantigenreceptorn (CD3) och vissa Fc-receptorer (Kapitel 15). Fosforyleringen av båda tyrosinerna i båda Iga / Millenium ITAMs anses vara ett obligatoriskt initialt steg i förökningen av antigenreceptorengagemang till cellkärnan.44,48

tyrosin-fosforylerade Itamer fungerar som effektiva bindningsställen för src-homologi 2 (SH2) domäner, som är närvarande inom ett stort antal cytosoliska signalmolekyler. Oavsett om IgA och Ig Macau gör kvalitativt olika bidrag till BCR-signalering eller är funktionellt överflödiga är det fortfarande oklart, eftersom det finns bevis för att stödja båda vyerna. Dessutom föreslår den höga graden av evolutionär bevarande inom den icke-ITAM-delen av de cytoplasmiska domänerna ytterligare, ännu okarakteriserade, signalroller för de cytoplasmiska svansarna hos dessa molekyler utöver positiv signalering via ITAMs.

IgA och Igcu är kovalent associerade med en disulfidbrygga via cysteinrester som finns inom igsf-extracellulära domäner hos båda molekylerna. Föreningen av heterodimeren för iga/Macau med membranbunden Ig sker genom interaktion inom transmembrandomänerna för dessa proteiner.43 kärnan BCR-komplexet består av en enda ig-molekyl associerad med en enda iga/Bisexuell heterodimer (H2L2/Iga/Igcb) (Fig. 4.11).49

en aktuell modell för initiering av signaler som härrör från BCR (se Fig. 4.11) föreslår att antigener inducerar kluster av BCR-komplex, vilket ökar deras lokala densitet. Ökningen i densitet leder till överföring av fosfatgrupper till tyrosinresterna av IgA/msk ITAM-motiven.44,48

src-familjen tyrosinkinaser, av vilka LYN, FYN och BLK oftast är inblandade, tros vara ansvariga för Itam-fosforylering vid aggregering av IgA/GHz. De har visat sig fysiskt associera med heterodimeren. Det har föreslagits att endast en bråkdel av SRC-familjen tyrosinkinaser är associerad med heterodimeren Iga/bisexuell och, vid aggregering, transfosforylat intill varandra heterodimerer. Den exakta mekanism genom vilken iga / kg genomgår initial tyrosinfosforylering efter antigeninkoppling är emellertid fortfarande osäker. Oavsett mekanism tjänar fosforylerade ITAMs därefter som dockningsställen med hög affinitet för cytosoliska effektormolekyler som har SH2-domäner. Rekryteringen av SYK-tyrosinkinas, via dess tandem SH2-domäner, till dubbelt fosforylerad Ig-Macau/saczil ITAMs anses vara ett nästa steg i att sprida en BCR-medierad signal. Förening av SYK med BCR leder till dess efterföljande tyrosinfosforylering av antingen Src-familj eller andra Syk-tyrosinkinaser, vilket ytterligare ökar kinasaktiviteten. Tillsammans aktiverar de samordnade åtgärderna av SYK-och Src-familjen proteintyrosinkinaser en mängd intracellulära signalvägar som kan leda till cellens proliferation, differentiering eller död.50