Cathepsin L, ett lysosomalt endopeptidas uttryckt i de flesta eukaryota celler, är medlem i den papainliknande familjen av cysteinproteinaser.1-3 Cathepsin L spelar en viktig roll vid antigenbehandling, tumörinvasion och metastas, benresorption och omsättning av intracellulära och utsöndrade proteiner involverade i tillväxtreglering.4-6 även om det allmänt erkänns som ett lysosomalt proteas utsöndras också cathepsin L. Detta bredspektrumproteas är potent vid nedbrytning av flera extracellulära proteiner (lamininer, fibronektin, kollagener I och IV, elastin och andra strukturella proteiner i källarmembran) såväl som serumproteiner och cytoplasmatiska och kärnproteiner.3,7,8

cathepsin l-genen aktiveras av en mängd olika tillväxtfaktorer (PDGF och EGF), tumörpromotorer (inklusive v-ras, v-src och v-mos) och andra budbärare (cAMP).4,9-12 uttryck av cathepsins regleras av naturliga inhibitorer av cathepsins inklusive pro-peptider av papain-liknande cystein proteaser,13 Cystatiner, 14,15 Och Stefin B. 16,17 skivepitelcancer antigen (SSCA)18 och humana c-Haras p21 (relaterade till Cystatin b) har visat sig specifikt hämma cathepsin L. 19 den konserverade Katelin-liknande Pro-bit av defensins (små, katjoniska antimikrobiella peptider), som endast är i avlägsnas under granulfrisättning, hämmar också cathepsin L.20

Till skillnad från prekursorformerna för andra papain-familjemedlemmar utsöndras 43 kDa pro-cathepsin L i sig från olika celler. Pro-cathepsin L är det huvudsakliga utsöndrade proteinet av malignt transformerade musfibroblaster och är också en av de viktigaste sura cysteinproteaserna i däggdjursceller.2 omvandlingen från pro-enzymet till den mogna formen av cathepsin L påverkas av cell-cellkontakt och extracellulära matriskomponenter (ECM) såsom heparinsulfat och glykosaminoglykaner.5 regleringen av cathepsin L-genen och de extracellulära funktionerna hos utsöndrat pro-cathepsin L är tätt kopplade.2

Cathepsin L kan främja tumörcellinvasion och metastasering genom att katalysera nedbrytning av interstitiell matris och källarmembran, vilket gör att cancerceller kan invadera lokalt och metastasera till avlägsna platser. Flera tumörbildande cellinjer är kända för att överproducera cathepsin L. 21 mRNA-nivån av cathepsin L är relaterad till den in vivo metastatiska potentialen hos malignt transformerade celler.22 antisense RNA-hämning av cathepsin L-uttryck minskar tumörgenicitet i två maligna cellinjer (myelom SP-celler och L-celler), vilket tyder på att cathepsin L är en kritisk faktor i tumörtillväxt.23 klyvning av cathepsin L aktiverar urokinas-typ plasminogenaktivator (uPA) genom hydrolys.24

proteaser deltar i vävnadsnedbrytning och ECM-Ombyggnad vid toppen av den preovulatoriska follikeln, vilket i slutändan leder till follikulär bristning på ytterkanten av äggstocken och frisättning av den mogna oocyten.25 både cathepsin L och ADAMTS1 kan spela kritiska roller i de proteolytiska händelserna i ägglossningsprocessen.26 Cathepsin l induceras i granulosa celler av växande folliklar av follikelstimulerande hormon. Höga nivåer av cathepsin l mRNA induceras också av luteiniserande hormon på ett progesteronreceptorberoende sätt i pre-ovulatoriska folliklar.

aktuella teorier tyder på att lungemfysem utvecklas på grund av progressiv förlust eller störning av lunga elastin genom en process medierad av elastinolytiska enzymer (inklusive katepsiner B, H, K, L och S) härledda från alveolära makrofager.27-30 Katepsin l inaktiverar proteolytiskt sekretorisk leukoproteashämmare (SLPI), alfa1-antitrypsin och två huvudproteashämmare i luftvägarna.31 dessa observationer, i kombination med demonstrationen av ökad cathepsin l-aktivitet i epitelfodervätskan i lungorna hos emfysempatienter, har lett till förslaget att detta enzym kan vara viktigt vid utvecklingen av denna sjukdom.

1. Roth, W. et al. (2000) FASEB J. 14:2075.
2. Ishidoh, K. och E. Kominami (1998) Biol. Chem. 379:131.
3. Barrett, AJ och H. Kirschke (1981) metoder Enzymol. 80 (PtC): 535.
4. Kane, S. E. och M. M. Gottesman (1990) Semin. Cancer Biol. 1:127.
5. Ishidoh, K. och E. Kominami (1995) Biochem. Biophys. Res. Commun. 217:624.
6. Kirschke, H. et al. (1979) Ciba Hittades. Symp. 75:15.
7. Maciewicz, R. A. et al. (1987) Coll. Släkt. Upp 7:295.
8. Mason, R. W. (1989) båge. Biochem. Biophys. 273:367.
9. Troen, B. R. et al. (1991) Celltillväxt Skiljer Sig Åt. 2:23.
10. Gottesman, M. M. och M. E. Sobel (1980) Cell 19:449.
11. Rabin, M. S. et al. (1986) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 83: 357.
12. Gottesman, M. M. (1978) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 75: 2767.
13. Cygler, M. och J. S. Mort (1997) Biochimie 79:645.
14. Sloane, B. F. (1990) Semin. Cancer Biol. 1:137.
15. Sloane, B. F. et al. (1990) Cancermetastas Rev.9:333.
16. Hall, A. et al. (1995) J. Biol. Chem. 270:5115.
17. Turk, B. et al. (1995) Biologisk Kemi Hoppe Seyler 376:225.
18. Takeda, A. et al. (1995) FEBS Lett. 359:78.
19. Katunuma, N. (1990) Adv.Enzymregul. 30:377.
20. Ganz, T. (1994) Ciba hittades. Symp. 186:62.
21. Gottesman, M. M. och F. Cabral (1981) biokemi 20:1659.
22. Denhardt, D. T. et al. (1987) onkogen 2:55.
23. Kirschke, H. et al. (2000) Euro. J. Cancer 36: 787.
24. Goretzki, L. et al. (1992) FEBS Lett. 297:112.
25. Espey, L. L. och H. Lipner (1994) reproduktionens fysiologi (Knobil, E. N. och J. D. Neill, Red.), s. 725-780, Raven.
26. Robker, R. L. et al. (2000) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 97: 4689.
27. Takahashi, H. et al. (1993) är. Respir. Dis. 147:1562.
28. Shapiro, S. D. et al. (1991) Ann. NY Acad. Sci. 624:69.
29. Chapman, H. A. et al. (1994) är. J. Respir. Crit. Vård Med. 150: S155.
30. mindre, M. et al. (1992) är. Respir. Dis. 145:661.
31. Taggart, C. C. et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:33345.