Abstrakt

användningen av caspashämmare har avslöjat förekomsten av alternativa backup celldödsprogram för apoptos. Bredspektrum caspashämmaren zVAD-fmk modulerar de tre huvudtyperna av celldöd. Tillägg av zVAD-fmk blockerar apoptotisk celldöd, sensibiliserar celler för nekrotisk celldöd och inducerar autofagisk celldöd. Flera studier har visat en avgörande roll för Kinas RIP1 och adenosinnukleotidtranslokatorn (ANT)–cyklofilin D (CypD) – komplexet vid nekrotisk celldöd. Den underliggande mekanismen för zVAD-fmk-medierad sensibilisering mot nekrotisk celldöd innefattar hämning av caspase-8–medierad proteolys av RIP1 och störning av Ant-CypD-interaktionen. RIP1 är också involverad i autofagisk celldöd. Kaspashämmare och knockdown-studier har avslöjat negativa roller för katalas och caspase-8 vid autofagisk celldöd. Den positiva rollen för RIP1 och den negativa rollen för caspase-8 i både nekrotisk och autofagisk celldöd antyder att vägarna för dessa två typer av celldöd är sammankopplade. Nekrotisk celldöd representerar ett snabbt cellulärt svar som involverar produktion av mitokondriella reaktiva syrearter (ROS), minskad adenosintrifosfatkoncentration och andra cellulära förolämpningar, medan autofagisk celldöd först börjar som ett överlevnadsförsök genom att städa upp ROS-skadade mitokondrier. Men när denna process sker i överskott blir autofagi själv cytotoxisk och leder så småningom till autofagisk celldöd. En bättre förståelse av de molekylära mekanismerna för dessa alternativa celldödsvägar kan ge terapeutiska verktyg för att bekämpa celldöd associerad med neurodegenerativa sjukdomar, ischemi-reperfusionspatologier och infektionssjukdomar och kan också underlätta utvecklingen av alternativa cytotoxiska strategier vid cancerbehandling.