Abstract
hjärtglykosider (som tillhör en klass av läkemedel som heter cardenolides) har använts i århundraden för behandling av hjärtsvikt. Digoxin, som erhålls från Digitalis lanata, är den vanligast föreskrivna formen av hjärtglykosid eftersom den är oralt aktiv. Ett antal rapporter har redan betonat de potentiella rollerna för kardiotoniska steroider som värdefulla anti-cancermedel, som till exempel av Stenkvist för bröstcancerpatienter (Anti-Cancer Drugs 2001). Ett etanoliskt extrakt av Nerium oleander berikat i oleandrin (Xenavex) går nu in i fas I/II kliniska prövningar. Vi upptäckte en ny kardenolid (2 ” – oxovoruscharin) i en afrikansk växt (Van Quaquebeke et al., J Med Chem 2005). Den akuta maximala tolererade dosen (MTD) hos möss för 2″-oxovorusharin liknar de akuta MTD som observerats för andra hjärtglykosider som ouabain, digitoxin och oleandrin, dvs sträcker sig mellan 5 och 10 mg/kg och leder därför till svaga in vivo terapeutiska index. Vi lyckades med hjälp av medicinsk kemi minska med mer än tio gånger detta MTD-index för 2″-oxovorusharin samtidigt som den behöll sin exceptionella antitumöraktivitet intakt, vilket ökade med tio gånger det potentiella terapeutiska indexet för denna nya hemisyntetiska förening som vi namngav UNBS1450 (Van Quaquebeke et al., J Med Chem 2005). Vi beskriver här in vivo-data som erhållits med denna förening i 11 humana xenograftmodeller (5 subkutana och 6 ortotopiska) från 8 histologiska typer. UNBS1450-inducerad antitumöraktivitet analyserades i termer av tumörtillväxthämning i fallet med subkutana xenograftmodeller och i termer av ökning av överlevnadsperioderna för tumörbärande immunbristande möss i fallet med ortotopiska xenograftmodeller. De aktiva in vivo-doserna som användes för kronisk behandling med UNBS1450 varierade mellan 5 och 10 mg, dvs. under en tiondel av MTD-värdet. UNBS1450 var aktiv IP, IV. and orally. UNBS1450 was more active than taxol, oxaliplatin and irinotecan in NSCLC xenografts, than mitoxantrone in prostate xenografts and than temozolomide in glioblastoma xenografts. UNBS1450 was as active as adriamycin and irinotecan in breast and melanoma xenografts respectively. UNBS1450 was either weakly or not active in head and neck and pancreas cancer xenografts. UNBS1450 significantly synergized the anti-tumor effects of irinotecan in an orthotopic colon cancer xenograft. Den allmänna verkningsmekanismen som kan associeras med de UNBS1450-medierade antitumöreffekterna hänför sig till disorganiseringen av aktincytoskelettet som uppstår genom bindning av UNBS1450 till natriumpumpen vid cellmembranet, en process som genererar en fortsatt ökning av intracellulär kalciumkoncentration. UNBS1450 kan således betraktas som en anti-migrerande (eftersom aktincytoskelettet är väsentligt för cancercellmigration) och en cytostatisk (eftersom aktincytoskelettet är väsentligt under cytokinesis) läkemedel.
