artrit orsakad av Retrovirus
en spännande hypotes är att RA orsakas av infektion med ett retrovirus (Trabandt et al., 1992; Nakajima et al., 1993). Retrovirus är RNA-virus som replikeras av en serie händelser som inkluderar omvänd transkription av viralt RNA-genom i DNA, integration av DNA-proviruset i värdgenomet och efterföljande produktion av viralt RNA, virala proteiner och dottervirioner med hjälp av värdcellsmaskiner. Baserat på deras biologiska beteende är Retroviridae indelade i tre familjer: lentivirus, Oncornavirus och Spumavirus. Oncornavirusen orsakar celltransformation in vitro och producerar leukemi-lymfom och solida tumörer in vivo. De icke-onkogena lentivirusen orsakar cellfusion och LYS i odling och producerar långsamma, kroniska infektioner hos sina värdar. Kronisk inflammatorisk artrit hos människor och husdjur har spårats till exogent förvärvade lentivirus och oncornovirus.
en av de proteiska manifestationerna av infektion med humant immunbristvirus (HIV), ett lentivirus, är en symmetrisk, icke-suppurativ, inflammatorisk polyartrit som utvecklas i en delmängd av patienter med förvärvat immunbristsyndrom (AIDS). De artritiska syndrom som oftast förknippas med AIDS är Reiters syndrom och psoriasisartrit (Calabrese, 1993). En grupp vagt definierade och heterogena artritiska syndrom förekommer mindre ofta (Rynes, 1991). Patogenesen av dessa tillstånd är inte väl förstådd. Både HIV-DNA och antigen HIV-kärnprotein detekteras i synovialvävnad hos AIDS-patienter med artrit. Detta material kan transporteras till fogen av makrofager, en stor reservoar av HIV (Meltzer och Gendelman, 1992). Möjligheten att ReA kan utvecklas sekundärt till immun dysfunktion vid slemhinneytor anses men obevisad (Espinoza et al., 1992). I förhållande till reumatiska sjukdomar är det anmärkningsvärt att hos HIV-infekterade individer utvecklas kronisk artrit i frånvaro av ett normalt komplement av CD4+ T-celler. Även RA-patienter som utvecklar AIDS upplever ofta en remission av deras artrit (Furie, 1991), i överensstämmelse med andra bevis för att CD4+ lymfocyter är viktiga värdelement i kronisk artrit av RA. För ytterligare recensioner av AIDS och RA se kapitel 2 och 4, Denna volym.
en kronisk artrit hos getter och får orsakas av infektion med närbesläktade lentivirus, getartrit och encefalitvirus (CAEV) respektive visna maedi-virus (VMV). Lentivirusinfektioner kännetecknas av långvariga latenta perioder, alltså den ursprungliga termen ’långsamt växande virus’. Icke-produktiv cell-till-cellöverföring av infektiva virioner är karakteristisk och tillåter viruset att kvarstå i värden under långa perioder trots starka cellulära och humorala immunsvar. Antigena varianter av CAEV uppstår ofta under infektion men detta verkar inte vara en primär överlevnadsmekanism (Cheevers et al., 1991). CAEV infekterar celler i monocyt-makrofaglinjen och det finns bevis för att CAEV-artrit drivs av det sporadiska uttrycket av CAEV-antigener på infekterade synoviala makrofager (Narayan et al., 1992). Men som med Lyme-sjukdomen är denna tolkning svår att förena med det faktum att artritens svårighetsgrad ofta ökar vid en tidpunkt då mycket få viruspartiklar kan identifieras i leden. CAEV infekterar synoviala celler (Hullinger et al., 1993), men inte uteslutande (Zink et al., 1990), och orsakar flera anomalier av värdimmunsystemet. Framför allt är CAEV-infekterade makrofager hyperaktiva, en funktion som detekteras in vitro som en ökad hastighet av T-cellproliferativt svar på antigener som presenteras av CAEV-infekterade kontra icke-infekterade makrofager (Banks et al., 1989). Mekanismerna genom vilka CAEV förstärker värdens immunsvar förstås inte. Det finns emellertid vissa bevis för att CAEV höjer ytuttryck av MHC-klass II-molekyler på infekterade celler. Syntesen av proinflammatoriska cytokiner eller virokiner av CAEV-infekterade makrofager är också möjlig (Michaels et al., 1991). Visna retrovirus har studerats mindre intensivt. Reumatoid faktor plus autoantikroppar mot ssDNA och kardiolipin detekterades hos får experimentellt infekterade med visna-virus (Harkiss et al., 1993).
HTLV-I, ett typ C-onkovirus, är det etiologiska medlet för vuxen human T-cell leukemi-lymfom, en malign proliferation av mogna T-celler, och är associerad med vissa progressiva neurologiska störningar (Hollsberg och Halfer, 1993). HTLV-I innehåller en gen betecknad skatt som inte finns i de flesta Retrovirus. Skatteproteinet transaktiverar transkription av viralt RNA och värdcell onkogener, vilket intensifierar virusreplikation och främjar celltransformation. Skattegenprodukten reglerar också värdcellsyntes av IL-2, IL-2-receptorer och minst två makrofagaktiverande cytokiner. En HTLV-I-associerad artropati utvecklas hos människor (Sato et al., 1991) och kännetecknas av närvaron av atypiska CD4+-eller CD8+ T-lymfocyter i ett invasivt, hyperplastiskt synovium som uppvisar ökat uttryck av HLA-DR-antigener (Nishioka et al., 1993). Dessa synoviala cellaktiviteter kan bero på cytokiner som produceras genom att infiltrera HTLV-I-transformerade T-celler. Analys av färskt biopsimaterial indikerade emellertid att proviralt DNA och HTLV-I gag-och env-genprodukter också finns i de icke-lymfoida mesenkymcellerna. HTLV-I proviralt DNA har också identifierats i klonade, synoviala celler härledda från patienter med HTLV-I-associerad artrit (Kitajima et al., 1991). Således kan HTLV-I direkt infektera synoviala celler, vilket orsakar en malign cellaktivering och proliferation som resulterar i kronisk progressiv artrit (Nakajima et al., 1993).
molekyler antigeniskt relaterade till vissa HTLV-antigener identifierades enligt uppgift i reumatoid synovialbiopsimaterial (Ziegler et al., 1989). Dessutom har reumatoida synoviala celler många funktionella och metaboliska egenskaper som påminner om en retroviral inducerad transformation. Således har det föreslagits att ett ännu okänt HTLV-relaterat retrovirus kan vara etiologiskt relaterat till RA (Trabandt et al., 1992).
möss transgena för HTLV-I-skattgenen har utvecklats för att studera denna störning (Iwakura et al., 1991). Skatte transgena möss utvecklar en spontan inflammatorisk artrit av fötterna vid 2-3 månader. De involverade lederna visar en invasiv, granulomatös lesion i samband med mononukleär cellinfiltration, pannus och erosion av ben och brosk. Transgenen uttrycktes starkast i leder, spottkörtlar och centrala nervsystemet, vävnader som vanligtvis är associerade med retrovirusinducerad sjukdom. Utvecklingen av dessa möss visar tydligt den artritogena potentialen hos appropirately integrerade, retorvirala gener.
