det första tillvägagångssättet för att utveckla cannabinoidantagonister i slutet av 1980-talet var att modifiera strukturen av THC, men resultaten var en besvikelse. I början av 1990-talet upptäcktes en ny familj av cannabinoidagonister från NSAID (icke-steroida antiinflammatoriska) läkemedel pravadolin vilket ledde till upptäckten av aminoalkylindolantagonister med viss men begränsad framgång. Eftersom sökningen baserad på agonisternas struktur var en besvikelse var det ingen överraskning att den första potenta och selektiva cannabinoidantagonisten tillhörde en helt ny kemisk familj. 1994 introducerades den första selektiva cannabinoidantagonisten, SR141716 (rimonabant), av Sanofi som tillhör en familj av 1,5-diarylpyrazoler.
RimonabantEdit
Rimonabant, även känd under det systematiska namnet, är en 1,5-diarylpyrazol CB1-receptorantagonist (Figur 2). Rimonabant är inte bara en potent och mycket selektiv ligand av CB1-receptorn, men den är också oralt aktiv och motverkar de flesta effekterna av cannabinoidagonister, såsom THC, både in vitro och in vivo. Rimonabant har visat tydlig klinisk effekt för behandling av fetma.
BindingEdit
bindning av en agonistligand till CB1-receptorn framkallar en konformationsförändring och leder till receptorns aktiva tillstånd som är ansvarig för signaltransduktionen. Det finns emellertid en ytterligare mekanism som kan leda till det aktiva tillståndet i frånvaro av ligand. Som många andra GPCR visar CB1-receptorn en hög nivå av konstitutiv aktivitet och därmed kan den spontant anta ett aktivt konformationstillstånd i frånvaro av agonistbindning, vilket håller förhöjda basala nivåer av intracellulär signalering. Detta kan förklaras av de två tillståndsmodellen för receptoraktivering där receptorer är i jämvikt mellan två tillstånd, aktiva och inaktiva (R* och R). En agonist stabiliserar det aktiva tillståndet som leder till aktivering, en neutral antagonist binder lika till aktiva och inaktiva tillstånd, medan en invers agonist företrädesvis stabiliserar det inaktiva tillståndet (Figur 3).
Rimonabant har i många fall rapporterats bete sig som en invers agonist snarare än som en neutral antagonist och det är troligt att det binder företrädesvis till det inaktiva tillståndet hos CB1, vilket minskar aktiveringen av signalvägen. Nyckelbindningsinteraktionen är en vätebindning som bildas mellan karbonylgruppen rimonabant och Lys192-återstoden av CB1-receptorn. Denna bindning stabiliserar Lys192-Asp366 – saltbroen i den intracellulära änden av transmembranhelices 3 och 6 (figur 4). Denna specifika saltbro är närvarande i receptorns inaktiva tillstånd men frånvarande i det aktiva tillståndet.
i det inaktiva tillståndet av CB1 binder rimonabant i transmembranet-3-4-5-6 aromatisk mikrodomän. Bindningen av rimonabant innefattar direkta aromatiska staplingsinteraktioner mellan dess 2,4-diklorofenylring och Trp279/Phe200/Trp356-rester på ena sidan och para-klorfenylringen och tyr275/Trp255/Phe278-rester på andra sidan. Den lipofila piperidinyldelen passar fint i ett hålrum bildat av aminosyraresterna Val196/Phe170 / Leu387 och Met384 (Figur 4).
Farmakoforedit
de flesta CB1-antagonister som hittills rapporterats är nära analoger eller isosterer av rimonabant. En allmän CB1 invers agonist farmakoformodell kan extraheras från de gemensamma egenskaperna hos dessa analoger, diarylpyrazoler (Figur 4). Denna farmakofor innehåller en cyklisk kärna, C, (t.ex. pyrazol i rimonabant) substituerad med två aromatiska delar, A och B. En vätebindningsacceptorenhet, D, förbinder C med en cyklisk lipofil del, E. I vissa fall ansluter enhet e direkt till C. I figur 4 används rimonabant som ett exempel. Enhet A representerar en 4-klorfenylgrupp och enhet B A 2,4-diklorfenylring. Enhet C är den centrala pyrazolringen och enhet D representerar karbonylgruppen som fungerar som vätebindningsacceptorn. Enhet e representerar en lipofil aminopiperidinyldel.
struktur-aktivitetsrelationredigera
Optimal bindning vid CB1-receptorn kräver en para-substituerad fenylring vid pyrazol 5-positionen. Pyrazolens 5-substituent är involverad i receptorigenkänning och antagonism. Para-substituenten av fenylringen kan vara klor, brom eller jod, men det har visats att en alkylkedja också kan tolereras. Numrering av den centrala pyrazolringen visas i Figur 2.
en 2,4-diklorsubstituerad fenylring vid pyrazol 1-positionen föredras för affinitet såväl som för aktiviteten. Det har visats att ytterligare halogener på denna fenylring minskar affiniteten.
det är också gynnsamt att ha en ringsubstitution vid 3-karboxamidgruppen, såsom 1-piperidinylgruppen i rimonabant. Ersättning av aminopiperidinylsubstituenten med alkylamider, etrar, ketoner, alkoholer eller alkaner resulterade mestadels i minskad affinitet. Ersättning av piperidinyl med pentyl eller en heptylkedja gav föreningarna agonistiska egenskaper. Baserat på dessa resultat drogs slutsatsen att pyrazol 3-positionen verkar vara involverad i agonism, medan 1-,4-,5-positionerna verkar vara involverade i antagonism.
forskning har visat att frånvaron av karboxamidsyre resulterar i minskad affinitet. Vidare bidrar närvaron av karboxamidsyre till att ge de inversa agonistegenskaperna, medan analoger som saknar detta syre befinns vara neutrala antagonister. Dessa resultat stöder hypotesen att karboxamidsyret bildar en vätebindning med Lys192-Rest vid CB1-receptorn.
diarylpyrazolderivatredigera
sr141716 (rimonabant) analoger har nyligen beskrivits av flera grupper, vilket leder till en god förståelse för struktur-aktivitetsförhållandet (SAR) inom denna kemiska grupp. Medan de flesta beskrivna föreningarna är mindre potenta än SR141716, är två av dem värda att nämna, SR147778 och AM251, även om båda kan ha verkan vid mu opioidreceptorer också.
SR147778 (surinabant), en andra generationens antagonist, har en längre verkningstid än rimonabant och förbättrad oral aktivitet. Denna förbättrade verkningstid beror troligen på närvaron av den mer metaboliskt stabila etylgruppen vid 4-positionen för dess pyrazolring. En annan förändring är ersättningen av 5-fenylklorsubstituenten med brom.
diarylpyrazolderivatet, AM251, har beskrivits där klorsubstituent har ersatts med jod i para-positionen för 5-fenylringen. Detta derivat verkade vara mer potent och selektivt än rimonabant.
21 analoger innehållande antingen en alkylamid eller en alkylhydrazid av variantlängder i position 3 syntetiserades. Det observerades att affiniteten ökar med ökad kolkedjelängd upp till fem kol. Även amidanalogerna uppvisade högre affinitet än hydrazidanaloger. Ingen av dessa analoger hade emellertid signifikant större affinitet än rimonabant men ändå var de något mer selektiva än rimonabant för CB1-receptorn över CB2-receptorn.
flera försök har gjorts för att öka affiniteten hos diarylpyrazolderivaten genom att stelna strukturen hos rimonabant. När det gäller den allmänna farmakoformodellen är enheterna A, B och/eller C anslutna med ytterligare bindningar som leder till styva molekyler. Till exempel visade den kondenserade polycykliska pyrazol NESS-0327 5000 gånger mer affinitet för CB1-receptorn än rimonabant. Emellertid har denna förening en dålig central biotillgänglighet.
en annan förening, indazolderivatet O-1248, kan betraktas som en analog av rimonabant där dess 5-arylgrupp smälts samman med pyrazoldelen. Denna strukturella modifiering resulterade emellertid i en 67-faldig minskning av CB1-receptoraffinitet.
dessa diarylpyrazolderivat av rimonabant sammanfattas i Tabell 1.
 |
 |
| SR147778 | AM251 |
 |
 |
| NESS-0327 | O-1248 |
Other derivativesEdit
Structurally different from the 1,5-diarylpyrazoles are the chemical series of the 3,4-diarylpyrazolines. Inom denna serie är SLV – 319 (ibipinabant), en potent CB1-antagonist som är cirka 1000 gånger mer selektiv för CB1 jämfört med CB2 och visar in vivo-aktivitet som liknar rimonabant.
ett annat tillvägagångssätt som användes för att utveckla analoger av rimonabant var att ersätta central pyrazolring med en annan heterocykel. Ett exempel på detta tillvägagångssätt är 4,5-diarylimidazoler och 1,5-diarylpyrrol-3-karboxamider.
ett stort antal sammansmälta bicykliska derivat av diarylpyrazol och imidazoler har rapporterats. Ett exempel på dessa är ett purinderivat där en pyrimidinring smälts till en imidazolring. Otinabant (CP-945,598) är ett exempel på ett smält bicykliskt derivat utvecklat av Pfizer.
flera forskargrupper har studerat sexledade ringpyrazolbioisosteres. Till exempel visades ett 2,3-diarylpyridinderivat vara potent och selektiv CB1 invers agonist. Strukturen för denna förening visar möjligheten att amiddelen av rimonabant kan delas upp i en lipofil (bensyloxi) och en polär (nitril) funktionalitet. Andra sexledade ringanaloger är till exempel pyrimidiner och pyraziner.
förutom de fem och sexledade ringanalogerna finns det andra cykliska derivat såsom azetidinerna. Ett exempel är metylsulfonamid-azetidinderivatet som har en 1,1-diarylgrupp som efterliknar 1,5-diaryldelen av diarylpyrazolerna. Sulfonylgruppen fungerar som en vätebindningsacceptor. 1,1-diarylgruppen är också närvarande i derivat såsom bensodioxoler och hydantoiner.
acykliska analoger har också rapporterats. Dessa analoger innehåller ett 1,2-diarylmotiv som motsvarar 1,5-diarylsubstituenterna i rimonabant. Ett exempel på en acyklisk analog är taranabant (MK-0364) utvecklad av Merck.
representanter för dessa analoger sammanfattas i Tabell 2.
 |
|
 |
|
| Type of derivative |
3,4-Diarylpyrazoline (Ibipinabant) | 4,5-Diarylimidazole | 1,5-Diarylpyrrole-3-carboxamides |
 |
 |
 |
|
| Type of derivative |
Purine (pyrimidine ring fused to an imidazole ring) |
Purine derivative (Otenabant) | 2,3-Diarylpyridine |
 |
 |
 |
|
| Type of derivative |
Pyrimidine | Pyrazine | Methylsulfonamide azetidine |
 |
 |
 |
|
| typ av derivat |
Bensodioxol | Hydantoin | Acykliskt derivat (Taranabant) |
CB1 receptor antibodiesedit
antikroppar mot CB1-receptorn har utvecklats och införts i klinisk användning i Ryssland. De inkluderar brizantin (ryska: https: / /
