är du säker på diagnosen?

Buschke-Ollendorff syndrom (BOS) beskriver ett autosomalt dominerande tillstånd som omfattar bindväv nevi och osteopoikilos. Hudfynden hos BOS är främst hudfärgade till gula papler, som kan samlas i plack. Eftersom dessa kutana fynd inte är unika för syndromet krävs både osteopoikilos och en positiv familjehistoria för en säker diagnos.

karakteristiska fynd vid fysisk undersökning

den initiala diagnosen kan göras som en tillfällig upptäckt eller hos en patient som presenterar flera papler eller plack som tyder på BOS. Vid fysisk undersökning varierar resultaten, vilket sannolikt återspeglar genetisk mångfald. Hudfärgade till gulaktiga papler kan vara symmetriska och utbredda och bilda plack som är flera centimeter i diameter; eller, gles och asymmetrisk med en förkärlek för armar och skinkor. En segmentvariant har rapporterats. Ofta beskrivet som minimalt förhöjt har utbrottet jämförts med skrynkligt ”svinskinn” (Figur 1).

Figur 1.

andra variationer inkluderar strimmiga och djupa nodulära lesioner, vanligtvis i böjningar. Majoriteten av fallen förekommer i vuxen ålder; emellertid har hudskador av BOS rapporterats under det första leveåret.

beninvolveringen av BOS kallas osteopoikilos. Osteopoikilos är en hyperostotisk benstörning som kännetecknas av ektopisk foci av förkalkning som uppträder på röntgen som runda eller ovala fokaldensiteter, 1 till 10 mm i diameter (Figur 2). Dessa lesioner finns oftast i långa ben, händer, fötter och bäcken. I allmänhet finns det en förkärlek för epifyser och metafyser av ben; emellertid är revbenen, skallen och ryggraden nästan aldrig involverade. Dessa lesioner anses vara icke-patologiska och asymptomatiska, utan ökad benägenhet mot fraktur. Medan osteopoikilos vanligtvis är ett tillfälligt resultat, har rapporter visat att tillståndet kan börja i barndomen, med karakteristiska lesioner som uppnår sin slutliga form under puberteten.

Figur 2.

föreningen av hud-och benfynd kallades dermatofibrosis lenticularis disseminata av Abraham Buschke och Helene Ollendorff Curth i sin ursprungliga rapport från 1928. Den postuma eponymen föreslogs inte förrän 1979 av Schimpf et al. Det finns stora skillnader i terminologi för BOS i litteraturen. Dermatofibrosis lenticularis disseminata åberopas oftast för att beskriva den kollagenösa formen av hudskador som finns i syndromet, medan juvenil elastom används för lesioner där elastisk vävnad dominerar. Vissa rapporter föreslår att hudskadorna hos BOS uteslutande är bindväv av elastisk typ nevi.

Vid denna tidpunkt är det allmänt accepterat att termen BOS omfattar både kollagenös – och elastisk fiber-dominerande nevi, med förbehållet att en majoritet av fallen verkar vara av elastisk fibertyp.

förväntade resultat av diagnostiska studier

Konkordant finns det ett spektrum av fynd på histologisk analys av hudskador i BOS (Figur 3). Detta inkluderar dåligt avgränsade områden med ökade dermala kollagenbuntar, slumpmässigt arrangerade, utan någon uppenbar ökning av fibroblaster i kollagentypen. Den elastiska fibertypen visar en markant ökning av mängden elastiska fibrer, som kan vara närvarande som breda, gränssnittsband utan några uppenbara tecken på degeneration. Många lesioner har egenskaper hos båda.

Figur 3.

vid fysisk undersökning är de gula till köttfärgade papulerna och / eller plack som nämns ovan inte associerade med klåda eller andra klagomål. En noggrann familjehistoria är avgörande för att upptäcka BOS, och det är viktigt att notera att familjemedlemmar kan ha olika manifestationer av sjukdomen. Män är mer benägna att drabbas av beniga abnormiteter hos osteopoikilos. Röntgenstrålar i övre och nedre extremiteten och bäckenet bör erhållas för att utvärdera för osteopoikilos.

biopsi av huden bör färgas med Verhoeff-van Gieson eller orcein för elastisk vävnad. Det är viktigt att få ett prov av den omgivande normala huden för jämförelse med vävnad från misstänkt bindvävsnevi, eftersom avvikelser av kollagen och elastin kanske inte är uppenbara annars. En tunn elliptisk excision med normal hud i ena änden och den drabbade huden i den andra kan snittas i längdriktningen.

diagnosbekräftelse

differentialdiagnosen av BOS inkluderar många andra syndrom och tillstånd som involverar hudskador med ökat kollagen eller elastin. Tidigt erkännande av BIM kan hjälpa läkaren och patienten att undvika en onödig, kostsam och potentiellt smärtsam upparbetning för andra mer oroande förhållanden. Eftersom BOS har en så varierad klinisk presentation är det viktigt att kombinera ett starkt index för misstanke med en omfattande familjehistoria. För detta ändamål kan alternativa presentationer representera en forme fruste (en dämpad, abortiv fenotyp) av BOS med juvenil elastom och papulär elastorrhexis som representerar främsta exempel.

många andra genodermatoser som har liknande variabla presentationer ingår i differentialdiagnosen av BOS.

andra bindvävsnevi, såsom naevus anelasticus eller papulär elastorrhexis, är viktiga i differentialen. På grund av deras likhet har vissa av dessa villkor till och med föreslagits som alternativa former av BOS, som tidigare nämnts. Naevus anelasticus framträder som små, gulaktiga till rosa perifollikulära papler på stammen, vilket resulterar i ett ”skrynkligt” utseende medan histologiskt representerar fokal frånvaro av elastiska fibrer.

papulär elastorrhexis presenteras som icke-follikulära, symmetriska papler på stammen och ibland lemmar, histologiskt visar en minskning och fragmentering av elastiska fibrer. Viktigt är att dessa papler inte har någon potential att samlas i plack. När dessa nevi är involverade i komplexa syndrom såsom pseudoxanthoma elasticum (PXE) och familjärt kutant kollagenom, finns det inget beninvolvering. I PXE finns hudsläckning i nacken, axillan eller ljumsken i samband med angioidstrimmor (Obs, band som strålar ut från optisk skiva) eller associerade kardiovaskulära symtom (intermittent claudication, förkalkning av blodkärl).

på liknande sätt kan familjärt kutant kollagenom ha associerade hjärtfynd utan benfynd. Familjärt kutant kollagenom är också förknippat med hormonella avvikelser. Många patienter upplever försämring av symtom under graviditeten. Kollagenom har också beskrivits tillsammans med angiofibromer i multipel endokrin neoplasi (män) typ 1.

eftersom Shagreen-plåstret som ofta finns i tuberös skleros (TS) representerar en typ av bindväv nevus, finns det en viktig skillnad att göra. Även om TS är en autosomal dominerande sjukdom, har mer än 50% av fallen av TS tillskrivits nya mutationer, så det kanske inte finns en familjehistoria för att cinch diagnosen. Förekomsten av en Shagreen patch bör leda till en grundlig sökning efter karakteristiska lesioner av TS-angiofibromas, oftast belägna i nasolabiala veck, på kinderna och hakan; periungual fibromas (Koenens tumör); askblad, hypopigmenterade makuler; och dental pitting. Man kan också förvänta sig att hitta neurologiska tecken, med epilepsi som härrör från knölar i cortex och subcortex.

slutligen har neoplasmer av nästan varje organ beskrivits med TS, som oftast förekommer i hjärtat, njure, lungor, ben och gastrointestinala (GI) system. I tvetydiga fall är genetisk testning för TSC tillgänglig, med upp till 80% av fallen med en identifierbar mutation.

Elastosis perforans serpingosa representerar också en defekt i elastisk vävnad, som förekommer i både idiopatiska och läkemedelsinducerade former (sekundär till d-penicillamin) och med systemiska tillstånd såsom Downs syndrom, Ehlers-Danlos syndrom och Marfan syndrom. Patofysiologin hos tillståndet skiljer sig avsevärt från BOS, med granulomatös inflammation som leder till förstörelse av bindväv och invasion av fagocytiska histiocyter, vilket slutligen resulterar i fibros. Kliniskt resulterar detta i bågformiga, hyperkeratotiska papler och plack, och en noggrann historia kan också föreslå denna diagnos.

vem riskerar att utveckla denna sjukdom?

BOS är fortfarande ett sällsynt syndrom, med ungefär 100 kända fall rapporterade i litteraturen och en uppskattad förekomst av 1:20 000. Eftersom det är ett autosomalt dominerande tillstånd kan man förvänta sig att se liknande fynd hos familjemedlemmar, men på grund av ofullständig penetrans och/eller olika tillstånd av zygositet kan de fenotypiska förändringarna variera avsevärt. Således kan en historia som tyder på ben-eller hudförändringar hos en individ som presenterar karakteristiska papler eller plack vägleda läkaren till en diagnos av BOS. Medan många av resultaten, både i hud och ben, har rapporterats hos vuxna, kan barn och har ofta visat sig manifestera båda typerna av lesioner från en tidig ålder.

Vad är orsaken till sjukdomen?

BOS har rapporterats vara associerad med en funktionsförlustmutation i LEMD3 (även känd som man1), som kodar för ett inre kärnmembranprotein och ligger på kromosom 12. Mutationer i denna region har associerats med störningar av Benmorfogen Protein (BMP) och transformerande tillväxtfaktor (TGF) vägar; nämligen förlust av antagonism i dessa vägar — vilket överensstämmer med de kliniska resultaten. In vitro-studier av odlade fibroblaster från individer som drabbats av BOS visar markant ökad elastinproduktion, korrelerad med en ökning av elastin mRNA.

analys av fibroblaster från opåverkade, icke-lesionella hudställen visar olika resultat, med antingen ingen ökning av elastinproduktion eller liknande höga nivåer av elastinproduktion jämfört med fibroblaster från hudskadorna. Detta kan återspegla mosaicism hos drabbade individer, som diskuteras nedan.

en föreslagen mekanism för de olika manifestationerna av hudskador i BOS är förlust av heterogenitet. Den mildare formen av syndromet (i detta fall symmetriska papler) uppträder som en icke-mosaisk genodermatos. En förlust av heterozygositet för samma allel skulle då resultera i en allvarligare manifestation (större plack i BOS), om än i en mer geografiskt lokaliserad region. Båda typerna kan samexistera i BIM, med områden med mildare engagemang, liksom allvarligare förändringar (dvs. symmetriska papler och stora plack).

ett intressant resultat från genetiska analyser av BOS har visat att melorheostos, en osseous lem abnormitet som kännetecknas av mesenkymal dysplasi med utvidgning av benbarken som leder till smärta och fysisk deformitet, lokaliseras också till LEMD3-regionen. Detta förklarar varför många individer visade sig ha osteopoikilos också har familjemedlemmar med melorheostos.

sporadisk melorheostos har dock visats förekomma utan någon inblandning av LEMD3. Kombinerat med en ny rapport som BOS har visat sig existera i en familj utan några förändringar i LEMD3-regionen, föreslår detta ytterligare heterogenitet i de molekylära mekanismerna för BOS. Ytterligare undersökning krävs för att fastställa fenotyp-genotypkorrelation i BOS tydligare.

ur patofysiologisk synvinkel representerar benlesionerna i osteopoikilos histologiskt förtjockade trabeculae av lamellärt ben. Hudskadorna kan vara övervägande kollagenösa eller består av elastiska fibrer. I det senare har elastiska fibrer visat sig sakna en mikrofibrillär komponent, så att endast det elektrolucenta elastinet är närvarande.

systemiska konsekvenser och komplikationer

eftersom diagnosen BOS kräver skelettbenfynd som överensstämmer med osteopoikilos, bör detta vara det första övervägandet. Det betonas igen att osteopoikilos är ett godartat tillstånd utan symtom eller benägenhet för patologiska frakturer, som påträffas i andra beniga avvikelser. Det är värt att upprepa att utvalda patienter i familjer med BOS också kan ha melorheostos, med bensmärta, deformitet och begränsat rörelseområde. Tyvärr är melorheostos ofta progressiv, initialt kontrollerad med smärtstillande medel, fysioterapi och regionalanestetika men otänkbara fall kan eventuera vid kirurgisk amputation.

behandlingsalternativ

eftersom BOS i allmänhet är godartad och asymptomatisk krävs ingen behandling i sig. Kirurgisk excision av dermala lesioner kan utföras för cosmesis eller, sällan, om engagemang begränsar rörligheten. Den senare har orsakats av skador på händerna.

Optimal terapeutisk metod för denna sjukdom

vid presentation är en omfattande översyn av system och familjehistoria nödvändig. Det bör inte finnas några systemiska klagomål som kan hänföras till en separat patofysiologisk process. De flesta patienter med BOS kommer att rapportera familjemedlemmar med hudskador och/eller benskador. BOS har postulerats för att underrapporteras på grund av dess godartade natur och begränsad penetrans.

röntgenstrålar i övre och nedre extremiteten, tillsammans med bäckenet, bör utföras för att identifiera karakteristiska hyperintensfoci som representerar områden med ektopisk förkalkning. De flesta fall kräver inte ytterligare avbildningsstudier om det inte finns oro för andra tillstånd som Pagets bensjukdom. Radionukleidskanningar kan utföras för att visa frånvaro av upptag i BOS.histologisk analys av vävnadsprover antyder ofta en diagnos av BOS, särskilt i fall med negativ familjehistoria.

patienthantering

långtidsvård är centrerad på försäkran, med uppföljning av hud-och benfynd. Det är värdefullt att identifiera hudförhållanden som felaktigt kan tillskrivas patienten för att vara en del av deras syndrom.

ovanliga kliniska scenarier att överväga vid patienthantering

generellt är Buschke-Ollendorff syndrom en godartad process utan effekt på livslängden och inga medicinska konsekvenser. Eftersom det finns en hel del heterogenitet i presentationen av BOS, varierar både egenskaperna och platsen för lesionerna. Till exempel beskriver endast en fallrapport av BOS en individ med pruritiska hudskador i hårbotten.medan hud-och benfynden vanligtvis är de enda manifestationerna av BOS, har det förekommit många fallrapporter som beskriver förmodade föreningar med histiocytom, otoskleros, okulära abnormiteter, pigmenterade lesioner, kort statur, mikrocefali och inlärningssvårigheter. På liknande sätt har osteopoikilos också beskrivits i samband med en mängd olika dermatologiska tillstånd, inklusive fibromas i munhålan, keloider, systemisk skleros och palmoplantar keratodermas. Dessa kan vara slumpmässiga händelser eller representationer av olika mutationer, men i vilket fall som helst bör läkaren varnas för möjligheten att samexistera tillstånd med BOS.

Vad är bevisen?

Buschke, a, Ollendorff, H.”Ein Fall von Dermatofibrosis lenticularis disseminata och osteopathia condensans disseminata”. Derm Wschr. vol. 86. 1928. s. 257-62. (Den första fallrapporten av Dr Abraham Buschke och Dr Helene Ollendorff Curth, där de kommenterade presentationen av dermatofibrosis lenticularis disseminata och osteopoikilos hos en 41-årig kvinna.)

Morrison, Jgl, Jones, EW, Macdonald, DM. ”Juvenil elastom och osteopoikilos (Buschke-Ollendorff-syndromet)”. Br J Dermatol. vol. 97. 1977. s. 417-22. (Denna stora studie som omfattar 16 patienter från sju olika familjer med BOS fastställer mönster för engagemang i BOS och karakteristiska drag hos syndromet.Duvic, M, Smith, LT, Kennedy, r, Rapini, r, Arnett, FC. ”Buschke-Ollendorff syndrom associerat med förhöjd elastinproduktion av drabbade hudfibroblaster i kultur”. J Investera Dermatol. vol. 99. 1992. s. 129-37. (I denna studie odlades fibroblaster från patienter med BOS och olika nivåer av elastinproduktion hittades i lesional och icke-lesional hud bland två individer, vilket understryker den genetiska heterogeniteten som ses i BOS.)

Ehrig, t, Cockerell, CJ. ”Buschke-Ollendorff syndrom: rapport om ett fall och tolkning av den kliniska fenotypen som en typ 2-segmentell manifestation av en autosomal dominerande hudsjukdom”. J Am Acad Derm. vol. 49. 2003. s. 1163-6. (En mycket spännande diskussion om arv av BOS med specifik hänvisning till segmentala manifestationer av ett autosomalt dominerande kutant drag och mekanismer bakom de olika kliniska presentationerna av BOS.)

Hellemans, J, Preobrazhenska, O, Willaert, a, Debeer, P, Verdonk, PC, Costa, T. ”Förlust av funktionsmutationer i LEMD3 resulterar i osteopoikilos, Buschke–Ollendorff syndrom och melorheostos”. Nat Genet. vol. 36. 2004. s. 1213-8. (Denna viktiga studie etablerade en muterad region postulerad för att orsaka BOS. Flera artiklar har sedan dess hittat liknande mutationer i denna region som orsakar BOS, vilket därmed nära kopplar denna mutation och sjukdomen. Denna publikation förklarar vidare möjliga sjukdomsmekanismer som härrör från mutationen; specifikt med avseende på TGF-Brasilien och BMP-vägar.det finns många olika typer av produkter. ”Buschke-Ollendorff syndrom: frånvaro av LEMD3-mutation i en drabbad familj”. Arch Derm. vol. 146. 2010. s. 63-68. (Medan många stora läroböcker definitivt har sagt att den genetiska grunden för BOS har bestämts, presenterar denna artikel en familjär presentation av BOS som inte uppvisar några mutationer i LEMD3-regionen, vilket tyder på att det kanske behövs ytterligare förtydligande om de specifika genetiska och molekylära vägarna för BOS.)