Celladhesionsproteiner

cell-celladhesion är en selektiv process, så att celler endast fäster vid andra celler av specifika typer. Denna selektivitet demonstrerades först i klassiska studier av embryonutveckling, vilket visade att celler från en vävnad (t.ex. lever) specifikt fäster vid celler i samma vävnad snarare än till celler i en annan vävnad (t. ex. hjärna). Sådan selektiv cell-celladhesion medieras av transmembranproteiner som kallas celladhesionsmolekyler, som kan delas in i fyra huvudgrupper: selektinerna, integrinerna, immunoglobulin (ig) superfamiljen (så kallad eftersom de innehåller strukturella domäner som liknar immunoglobuliner) och cadherinerna (tabell 12.3). Celladhesion medierad av selektinerna, integrinerna och cadherinerna kräver Ca2+ eller Mg2+, så många adhesiva interaktioner mellan celler är Ca2+- eller Mg2+-beroende.

selektinerna förmedlar övergående interaktioner mellan leukocyter och endotelceller eller blodplättar. Det finns tre medlemmar av selektinfamiljen: L-selektin, som uttrycks på leukocyter; E-selektin, som uttrycks på endotelceller; och P-selektin, som uttrycks på blodplättar. Som diskuterats tidigare i detta kapitel känner selektinerna igen cellytekolhydrater (se figur 12.14). En av deras kritiska roller är att initiera interaktionerna mellan leukocyter och endotelceller under migrationen av leukocyter från cirkulationen till ställen för vävnadsinflammation (figur 12.62). Selektinerna förmedlar den initiala vidhäftningen av leukocyter till endotelceller. Detta följs av bildandet av mer stabila vidhäftningar, i vilka integriner på ytan av leukocyter binder till intercellulära vidhäftningsmolekyler (ICAMs), vilka är medlemmar i Ig-superfamiljen uttryckt på ytan av endotelceller. De fast fästa leukocyterna kan sedan tränga in i kapillärernas väggar och komma in i den underliggande vävnaden genom att migrera mellan endotelceller.

bindningen av ICAMs till integriner är ett exempel på en heterofil interaktion, där en vidhäftningsmolekyl på ytan av en cell (t.ex. en ICAM) känner igen en annan molekyl på ytan av en annan cell (t. ex. ett integrin). Andra medlemmar av IG-superfamiljen förmedlar homofila interaktioner, där en vidhäftningsmolekyl på ytan av en cell binder till samma molekyl på ytan av en annan cell. Sådan homofil bindning leder till selektiv vidhäftning mellan celler av samma typ. Till exempel är nervcelladhesionsmolekyler (N-CAMs) medlemmar i Ig-superfamiljen uttryckt på nervceller, och homofil bindning mellan N-CAMs bidrar till bildandet av selektiva föreningar mellan nervceller under utveckling. Det finns mer än 100 medlemmar av IG-superfamiljen, som förmedlar en mängd olika cellcellsinteraktioner.

den fjärde gruppen av celladhesionsmolekyler, cadherinerna, visar också homofila bindningspecifikationer. De är inte bara involverade i selektiv vidhäftning mellan embryonala celler utan är också främst ansvariga för bildandet av stabila korsningar mellan celler i vävnader. Till exempel uttrycks E-cadherin på epitelceller, så homofila interaktioner mellan E-cadheriner leder till selektiv vidhäftning av epitelceller till varandra. Det är anmärkningsvärt att förlust av E-cadherin kan leda till utveckling av cancer som härrör från epitelceller, vilket illustrerar vikten av cellcellsinteraktioner vid kontroll av cellbeteende. Olika medlemmar av cadherinfamiljen, såsom N-cadherin (neural cadherin) och P-cadherin (placental cadherin), förmedlar selektiv vidhäftning av andra celltyper.

cirka tjugo olika klassiska cadheriner, såsom E-cadherin, har identifierats. Dessutom uttrycks en distinkt underfamilj av cadheriner, kallad protocadheriner, i centrala nervsystemet där de verkar spela en roll i vidhäftning mellan neuroner vid synapser. Intriguingly verkar olika neuroner uttrycka olika protocadheriner, vilket tyder på att protocadherinerna kan spela en roll i upprättandet av specifika kopplingar mellan neuroner. Cirka 50 humana protocadheringener har identifierats och visat sig vara organiserade i tre genkluster. Varje kluster innehåller flera exoner som kodar för de N-terminala extracellulära och transmembrana protocadherindomänerna, men endast en enda uppsättning av tre exoner som kodar för den C-terminala cytoplasmatiska domänen (figur 12.63). Protokadheringenklusterna verkar således bestå av en variabel region som kodar för flera extracellulära och transmembrandomäner, kopplade till en konstant region som kodar för en enda cytoplasmatisk domän. Denna organisation av protocadheringener liknar påfallande immunoglobulin-och t-cellreceptorgener (se figurerna 5.42 och 5.43), i vilka flera variabla regionexoner förenas med en enda konstant regionexon. I immunoglobulin-och t-cellreceptorgenerna sker detta som ett resultat av DNA-omarrangemang som genererar mångfald i immunsystemet. Det återstår att avgöra om de variabla och konstanta regionerna av protocadheriner förenas vid DNA-eller RNA-nivån (till exempel genom alternativ splitsning) och i vilken utsträckning omarrangemang av protocadheringener kan bidra till upprättandet av specifika synaptiska anslutningar i hjärnan.

till skillnad från de stabila cell-matriskorsningar som diskuterats i föregående avsnitt är cell-cellinteraktionerna medierade av selektinerna, integrinerna och medlemmarna i IG-superfamiljen övergående vidhäftningar där cytoskeletonerna i intilliggande celler inte är kopplade till varandra. Stabila vidhäftningskorsningar som involverar cytoskeletonerna i intilliggande celler förmedlas istället av cadherinerna. Som diskuteras i kapitel 11 är dessa cell-cellkorsningar av två typer: adherens korsningar och desmosomer, i vilka cadheriner eller relaterade proteiner (desmogleiner och desmokolliner) är kopplade till aktinbuntar respektive mellanliggande filament (figur 12.64). Cadherins roll för att länka cytoskeletonerna i intilliggande celler är således analog med integrinernas roll för att bilda stabila korsningar mellan celler och den extracellulära matrisen.