introduktion och mål
Diabetes mellitus (DM) drabbar 14% av befolkningen i Spanien,1 och huvudbegränsningen av läkemedelsbehandling för sjukdomen är risken för hypoglykemi, definierad som en blodglukoskoncentration av
mg/dl.2 vissa studier har visat att hypoglykemi i samband med läkemedelsbehandling av DM är en av de främsta orsakerna till akutbesök och sjukhusinläggningar på grund av biverkningar av droger.3 medicinerna associerade med hypoglykemi inkluderar insulin och klassiska insulinsekretagoger (sulfonylurea och meglitinider). Hypoglykemi orsakar symtom på grund av aktivering av det autonoma nervsystemet (tremor, hjärtklappning, diafores) och manifestationer som härrör från glukosbrist i centrala nervsystemet (förvirring, beteendeförändringar, minskat medvetande, koma). Allvarlig hypoglykemi definieras som en episod av hypoglykemi där patienten behöver hjälp för sin behandling.
de omedelbara och efterföljande konsekvenserna av hypoglykemi är flera: det påverkar patientens livskvalitet, arbetsaktivitet och vanliga dagliga aktiviteter som körning och i allvarliga fall kan leda till ytterligare sjuklighet–dödlighet med neurologiska symtom. Hypoglykemi kan få patienter att minska deras vidhäftning till behandling i syfte att minska risken för sådana episoder, med följd av försämring av metabolisk kontroll.4 olika studier har visat ett samband mellan svår hypoglykemi och hjärt-kärlsjukdom.5 det finns flera mekanismer genom vilka hypoglykemi kan främja negativa kardiovaskulära händelser. Hypoglykemi kan utöva en proarytmisk effekt på grund av ST-segment och t-vågmodifieringar, QT-förlängning eller ektopiska slag.6 aktivering av det sympatiska nervsystemet genom hypoglykemi orsakar en ökning av hjärtfrekvensen och myokardiell kontraktilitet och förändringar i vaskulär elasticitet som kan leda till överbelastning av hjärtat, särskilt hos patienter med tidigare hjärt-kärlsjukdom. Katekolaminer och andra peptider som frigörs under hypoglykemi orsakar trombocytaktivering och aggregering och endoteldysfunktion som i sin tur kan gynna åderförkalkning.7 hypoglykemiska episoder resulterar också i ökade direkta och indirekta ekonomiska kostnader i samband med DM, särskilt om sjukhusinläggning visar sig nödvändig.8
få studier i vår miljö har utvärderat egenskaperna hos patienter med hypoglykemi som leder till akutbesök, och ingen har genomförts de senaste åren.9 Detta är särskilt relevant i det nuvarande scenariot, kännetecknat av uppkomsten av nya läkemedelsklasser och insulinanaloger som erbjuder en förbättrad säkerhetsprofil när det gäller hypoglykemi risk.
syftet med denna studie var att analysera egenskaper, behandling och förlopp hos patienter med DM som ses på grund av hypoglykemi i akutavdelningen på vårt sjukhus.
patienter och metoder
en retrospektiv observationsstudie genomfördes vid Hospital Universitari de Bellvitge (Barcelona, Spanien). Vi inkluderade patienter som sågs i akutmottagningen i vårt centrum under 2012-2014 med diagnos av hypoglykemi. Patienter som inte diagnostiserats med DM utesluts, liksom fall där en kapillär-eller plasmaglukosnivå av
mg/dl inte bekräftades.
vi analyserade patientens ålder, typen av DM, tiden från sjukdomsuppkomsten, graden av glykemisk kontroll, förekomsten av vaskulära och njurkomplikationer, liksom andra relevanta comorbiditeter (inklusive kognitiv försämring och alkoholmissbruk), senaste sjukhusvistelser, bakgrundsglukossänkande terapi, behandlingen som används för att lösa episoden och vårdresultatet. Uppgifterna som hänvisar till varje avsnitt sammanställdes från de elektroniska akutvårdsrapporterna. Information om sjukdomshistorien erhölls från den elektroniska primärvårdshistoriken(estaci Portugals Cl-historia). Graden av glykemisk kontroll bedömdes baserat på den glykosylerade hemoglobinkoncentrationen (HbA1c) i de fall där en mätning av denna parameter under de föregående tre månaderna var tillgänglig. Tiden från början av DM stratifierades med intervaller (mindre än eller mer än 10 år), eftersom hos de patienter som diagnostiserats med DM före införandet av det elektroniska fallhistoriksystemet var det angivna datumet för diagnos av DM det datum då diagnosen registrerades i den elektroniska fallhistoriken. Njursvikt definierades som en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) på ml/min/1, 73m2 i mer än en mätning under minst tre månader.
studien genomfördes i enlighet med rekommendationerna i Helsingforsdeklarationen (Fortaleza, 2013). Eftersom detta var en retrospektiv analys ansågs inte patientens informerade samtycke nödvändigt. Patientuppgifterna anonymiserades enligt bestämmelserna i den organiska lagen 15/1999 om skydd av personuppgifter. Denna artikel granskades för publicering av Clinical Research Ethics Committee of Hospital Universitari de Bellvitge.
kvantitativa variabler rapporterades som medel-och standardavvikelse (SD), medan kvalitativa variabler rapporterades som antal och procent. Den jämförande analysen av kvantitativa variabler utfördes med användning av parametriska tester (Student t-test) eller icke–parametriska tester (Mann-Whitney U-test) i frånvaro av en normal datafördelning. Kvalitativa variabler jämfördes med chi-squared-testet eller icke-parametriska tester (Fishers exakta test) när procentandelen celler med en förväntad frekvens på mindre än 5 var över 20%. Två-tailed tester användes för alla variabler, med en signifikansnivå på 5%.
resultat
under studieperioden registrerades 184 akutbesök med diagnos av hypoglykemi hos 181 patienter. Trettiofem av dessa fall uteslöts eftersom de involverade patienter utan diagnos av DM, eller eftersom akutvårdsrapporten misslyckades med att bekräfta en kapillär-eller plasmaglukosnivå Under 70 mg/dl.
tabell 1 visar patientens epidemiologiska och kliniska egenskaper. Av de 149 händelser som inkluderades i analysen inträffade 122 (81,9%) hos patienter med typ 2 DM, 24 (16,1%) hos patienter med typ 1 DM och 3 (2%) hos patienter med andra typer av DM (DM efter transplantation, diabetes sekundärt till bukspottkörtelcancer och DM sekundärt till mitokondriell sjukdom). Medelåldern för patienten var 70,5 år (SD: 15,9). Totalt 69,4% av patienterna hade diagnostiserats med DM mer än 10 år tidigare (tiden från sjukdomsuppkomsten kunde inte fastställas i två fall). En mätning av HbA1c erhållen inom de föregående tre månaderna var tillgänglig i 75 fall (50,3%), med ett medelvärde på 7,5% (SD: 1,8).
epidemiologiska egenskaper hos de studerade patienterna.
| Total | Type 1 DM | Type 2 DM | p-valuea | |
|---|---|---|---|---|
| N % | 149 | 24 (16.1) | 122 (81.9) | |
| Age (years) | 70.5 (SD: 15.9) | 46.5 (SD: 16.7) | 75.4 (SD: 10.5) | |
| Gender (% males) | 84 (57.5) | 12 (50) | 72 (59) | NS |
| Time from DM onset >10 years (%) | 102 (69.4) | 19 (79.2) | 83 (69.2) | NS |
| HbA1c (%) | 7.5 (SD: 1.8) | 8.1 (SD: 1.8) | 7.4 (SD: 1.8) | NS |
SD: standard deviation; DM: diabetes mellitus.
jämförande analys mellan de två typerna av DM, NS: p 0,05.
patienter med typ 2 DM var äldre än de med typ 1 DM (75,4 mot 46,5 år; p0,05) och hade en lägre HbA1c-koncentration, även om skillnaden inte var statistiskt signifikant (7,4% vs. 8.1% [SD: 1.8) (p=0.08). Patienter med typ 2 DM hade en större förekomst av andra kardiovaskulära riskfaktorer, kroniska komplikationer och andra comorbiditeter, förutom aktivt alkoholmissbruk, men i vissa fall var skillnaderna inte statistiskt signifikanta, troligen på grund av det lilla antalet fall som var inblandade (Tabell 2). Bland patienterna med typ 2 DM var förekomsten av njursvikt (38,5%) och kognitiv försämring (19,7%), medan patienterna med typ 1 DM visade en prevalens av alkoholmissbruk på 8,3%. En liten andel av patienterna (4.2% av de med typ 2 DM) diagnostiserades med levercirros. Nio procent av patienterna med typ 2 DM institutionaliserades. Totalt 12, 7% av patienterna hade lagts in på sjukhus i månaden före akutmottagningsbesöket (12 akutmedicinska inläggningar, 5 inläggningar för elektiv kirurgi och två för akutoperation). Skillnaden i inträdesfrekvens under föregående månad mellan patienter med typ 2 och typ 1 DM var inte statistiskt signifikant (13,1% respektive 8,3%; p=0,7).
Associated disease conditions.
| Total | Type 1 DM | Type 2 DM | p-valuea | |
|---|---|---|---|---|
| AHT, n (%) | 107 (73.3) | 10 (41.6) | 97 (79.5) | |
| Dyslipidemia, n (%) | 100 (68.5) | 9 (37.5) | 91 (74.6) | |
| Cardiovascular disease (coronary, cerebral and/or peripheral), n (%)b | 62 (42.5) | 5 (20.8) | 57 (46.7) | 0.02 |
| Coronary, n (%) | 40 (27.4) | 3 (12.5) | 37 (30.3) | NS |
| Cerebrovascular, n (%) | 24 (16.4) | 1 (4.2) | 23 (18.8) | NS |
| Peripheral vascular disease, n (%) | 25 (17.1) | 2 (8.3) | 23 (18.8) | NS |
| Renal failure, n (%) | 51 (34.9) | 4 (16.7) | 47 (38.5) | 0.04 |
| GFR 59–30ml/min, n (%) | 32 (21.9) | 3 (12.5) | 29 (23.8) | NS |
| GFR30ml/min, n (%) | 9 (6.2) | 0 | 9 (7.4) | NS |
| Renal replacement therapy, n (%) | 10 (6.8) | 1 (4.2) | 9 (7.4) | NS |
| Liver cirrhosis, n (%) | 5 (3.4) | 0 | 5 (4.2) | NS |
| Active alcohol abuse, n (%) | 7 (4.8) | 2 (8.3) | 4 (4.1) | NS |
| Dementia, n (%) | 24 (16.4) | 0 | 24 (19.7) | 0.01 |
DM: diabetes mellitus; GFR: glomerular filtration rate; AHT: arterial hypertension.
Comparative analysis between the two types of DM, NS: p≥0.05.
A given individual may have had more than one cardiovascular disorder.
alla patienter med typ 1 DM behandlades med insulin, och den stora majoriteten (91, 7%) följde en basal-bolusinsulinregim. I sin tur fick 83,3% insulinanaloger. Fig. 1-3 visar de blodsockersänkande terapierna hos patienterna med typ 2 DM. En hög andel (78,7%) av dem behandlades med insulin med eller utan andra associerade glukossänkande läkemedel. Tjugosex patienter med typ 2 DM (21,3%) behandlades med orala antidiabetika ensamma. Av dessa 26 fall fick 25 sulfonylurea och en behandlades med repaglinid. I 19 av de nämnda 25 Fallen (76%) var den föreskrivna sulfonylureaen glibenklamid. Sju av de 47 patienterna med typ 2 DM och njursvikt (14, 9%) behandlades med sulfonylurea (glibenklamid i 5 fall och några andra sulfonylurea hos två patienter). En av dessa 7 patienter hade stadium IV njursvikt (eGFR30ml/min).
blodsockersänkande behandling av patienter med typ 2 diabetes mellitus.
typ av insulinregim som används för patienter med diabetes mellitus typ 2.
typ av insulinregim som används hos patienter med typ 2-diabetes mellitus.
användning av insulinanaloger jämfört med humant insulin hos patienter med diabetes mellitus typ 2.
användning av insulinanaloger jämfört med humant insulin hos patienter med typ 2-diabetes mellitus.
i 73, 2% av fallen motsvarade de presenterade symtomen på hypoglykemi neuroglykopeni. En hypoglykemi utlösande faktor citerades i 67 av de 149 analyserade Fallen (45%). De vanligaste faktorerna var minskat matintag (64, 2%) och intensifieringen av insulinbehandling (28, 3%). Mindre vanliga utlösande faktorer var ökad insulinsekretagogdosering (4, 5%), början av insulinbehandling (4, 5%), fel i patientens antidiabetiska behandlingsadministration (3, 3%), fysisk aktivitet (2, 4%) och ett missbrukande intag av giftiga ämnen (1, 5%). I 9 av de 67 fallen fanns det mer än en utlösande faktor.
åttiofyra patienter (56.4%) krävs medicinsk transport för att nå akuten. Behandlingen av den hypoglykemiska episoden specificerades i 144 av de 149 Fallen. I 42 fall (29,2%) var behandlingen begränsad till orala kolhydrater. I de återstående 70,8% av fallen administrerades parenteral behandling (intravenös glukos och/eller glukagon).
den genomsnittliga vistelsetiden i akutmottagningen var 7,9 timmar (SD: 5,4). De flesta patienter (86,6%) släpptes hem från akutmottagningen. Av de 20 patienter som krävde antagning hade 95% typ 2 DM. Av dessa 42.1% behandlades med orala antidiabetika enbart, utan insulin, och majoriteten (87,5%) fick glibenklamid. Den genomsnittliga varaktigheten av sjukhusinläggning var 1,8 dagar (SD: 1,2).
diskussion
vår studie visar att de flesta hypoglykemiska episoder som ses i akutmottagningen i vårt centrum inträffade hos äldre typ 2 DM-patienter med en hög förekomst av associerade sjukdomstillstånd, såsom njursvikt eller kognitiv försämring. Dessutom fick de huvudsakligen insulin eller sulfonylurea, särskilt glibenklamid.
den individuella risken för hypoglykemi är större hos patienter med typ 1 DM.10 typ 2 DM står emellertid för 90% av alla fall av diabetes; som ett resultat uppträder de flesta hypoglykemiska episoderna på befolkningsnivå hos patienter med typ 2 DM. Dessutom är patienter med typ 1 DM mer vana vid hypoglykemi och konsulterar därför förmodligen mindre ofta av denna anledning.
i vår studie hade över 60% av patienterna lidit DM i mer än 10 år och medelåldern för patienterna med typ 2 DM var 75,4 år. Den prospektiva prövningen av den brittiska Hypoglykemistudiegruppen visade att frekvensen av hypoglykemi ökade hos patienter med typ 2 DM behandlade med insulin i mer än 5 år och liknande den hos patienter med nyligen diagnostiserad typ 1 DM.11 andra studier har visat förekomsten av svår hypoglykemi hos patienter med typ 2 DM för att öka med ålder och DM-varaktighet.12 Det har rapporterats att det motreglerande hormonella svaret på hypoglykemi aktiveras vid lägre blodsockernivåer hos individer över 65 år.13 dessutom kännetecknas typ 2 DM av en gradvis förlust av beta-cellfunktion i bukspottkörteln. Denna förlust av beta-cellfunktion är förknippad med ett bristfälligt motreglerande svar på hypoglykemi, särskilt vad gäller glukagonsekretionssvaret hos Alfa-cellerna i bukspottkörteln.14 dessa faktorer kan bidra till en ökad risk för hypoglykemi hos äldre patienter med mer avancerad DM.
totalt 34,9% av de globala patienterna i vår studie och 38,5% av patienterna i typ 2 DM-undergruppen hade njursvikt. Olika studier har visat att kronisk njursjukdom ökar risken för svår hypoglykemi.15 njurarna är involverade i glukoshomeostas, vilket bidrar till neoglykogenes och reabsorberar filtrerad glukos. Dessutom utsöndras många hypoglykemiska läkemedel och / eller deras metaboliter genom njurarna. Njursvikt kan förändra dessa mekanismer och därmed gynna hypoglykemiska händelser.16
demens diagnostiserades hos 19,7% av våra patienter med typ 2 DM. Det finns bevis för en koppling mellan DM och demens.17 ett antal faktorer kan bidra till en ökad risk för demens hos patienter med DM (vaskulära komplikationer, den direkta effekten av hyperglykemi på centrala nervsystemet, insulinresistens). Hypoglykemi är en av de potentiella faktorer som kan påverka förhållandet mellan DM och demens. Hypoglykemiska episoder kan orsaka neuronal skada, 18 vilket kan vara särskilt relevant hos äldre patienter med begränsad neuronal plasticitet. Hypoglykemi har också associerats med förändringar i endotelfunktionen och koagulationsmekanismer som kan främja hjärnischemi.19 prospektiva kliniska studier har identifierat en epidemiologisk koppling mellan svår hypoglykemi och demens.20 förhållandet mellan demens och hypoglykemi kan emellertid vara dubbelriktad, eftersom patienter med sämre kognitiv funktion är mer mottagliga för hypoglykemi på grund av problem med att känna igen symtomen på hypoglykemi, identifiera situationer som predisponerar för hypoglykemi och vidta åtgärder för att rätta till problemet. Orsakssambandet förblir därför kontroversiellt.
alkohol minskar neoglykogenes och gynnar hypoglykemi. Dessutom har vissa studier visat att alkohol förvärrar förändringarna av kognitiva funktioner som induceras av hypoglykemi.21 dessa faktorer kan förklara varför alkoholmissbruk är en relativt vanlig associerad faktor hos patienter med typ 1 DM, dvs unga patienter med få associerade sjukdomstillstånd.
vissa studier har visat att hypoglykemi i samband med läkemedelsbehandling för DM är en av de vanligaste biverkningarna hos äldre patienter efter utskrivning från sjukhus.22 i vår studie hade 12,7% av patienterna tagits in i månaden före akutmottagningsbesöket.
totalt 78.7% av patienterna med typ 2 DM behandlades med insulin. De återstående 21, 3% behandlades med sulfonylurea eller meglitinider (glibenklamid i de allra flesta fall). Inom sulfonylurea är glibenklamid associerad med en ökad risk för hypoglykemi. De kliniska guiderna rekommenderar därför användning av andra andra generationens sulfonylurea (glimepirid, gliclazide och glipizid),23 särskilt hos patienter med njursvikt.24 fem av de 20 patienter som behandlades med glibenklamid i vår studie hade njursvikt. Denna situation är inte exceptionell i vår miljö. En ny studie analyserade förekomsten av kronisk njursjukdom och tillhörande egenskaper hos patienter över 65 år med typ 2 DM i Spanien. Studien visade att även om användningen av sulfonylurea minskade när njurfunktionen försämrades, hade 10,5% av patienterna som behandlades med sulfonylurea en GFR
45 ml/min, en situation där sulfonylureaanvändning inte rekommenderas. Samma studie visade att 36, 4% av patienterna som behandlades med glibenklamid hade njursvikt, trots den formella kontraindikationen av glibenklamidanvändning i denna situation.25
hypoglykemiska händelser innebär ökade kostnader i samband med DM.26 i detta avseende använde 56,4% av patienterna medicinsk transport för att nå akutmottagningen och den genomsnittliga tiden i akutmottagningen var 7,9 h. i sin tur krävde 13,4% av patienterna sjukhusinläggning, med en genomsnittlig vistelsetid på 1,8 dagar. Patienterna med typ 2 DM behandlade med orala antidiabetika ensamma representerade 21,3% av den globala studiekohorten. Men när det gäller patienter som togs in på sjukhus representerade de som behandlades med orala antidiabetika enbart 42.1% av fallen, och av dessa fick den stora majoriteten (87,5%) glibenklamid. Denna situation är förmodligen sekundär till de långverkande effekterna av vissa sulfonylurea och/eller deras aktiva metaboliter.27
vår studie har ett antal begränsningar. I själva verket var detta en retrospektiv studie med ett begränsat antal fall, genomförda vid ett enda centrum, och där den kliniska informationen sammanställdes från akutvårdsrapporterna och den elektroniska fallhistoriken. Ingen ny HbA1c-mätning var tillgänglig i alla fall för analys av glykemisk kontroll. Dessutom betraktade vi bara fall av hypoglykemi som ses i akutmottagningen, dvs inte alla episoder av hypoglykemi i samband med DM-behandling var representerade, bara de allvarligaste fallen. Dessutom inkluderade vi endast fall med en dokumenterad kapillär-eller plasmaglukoskoncentration av mg/dl. Detta innebär att vissa uteslutna fall också kan ha varit hypoglykemiska episoder där blodsocker inte registrerades eller där behandlingen påbörjades i närvaro av konsekventa symtom trots bristen på tidigare bekräftelse av lågt blodsocker. I vilket fall som helst är våra resultat i överensstämmelse med de av prospektiva multicenterstudier i andra länder som har utvärderat egenskaperna hos patienter som ses på akutavdelningar på grund av hypoglykemi.28 En studie utförd i USA har validerat ett verktyg som klassificerar risken för hypoglykemi som kräver ett akutbesök eller sjukhusinläggning hos patienter med typ 2 DM (låg, mellanliggande eller hög risk).29 detta verktyg använder 6 kliniska variabler inklusive ålder, användning av insulin och/eller sulfonylurea och graden av njurfunktion, som alla var relevanta variabler i vår studie.
Sammanfattningsvis inträffade de flesta hypoglykemiska episoderna i akutmottagningen i vårt centrum hos äldre patienter med typ 2 DM och en hög förekomst av andra comorbiditeter, särskilt njursvikt och kognitiv försämring, och som behandlades med insulin och/eller sulfonylurea (särskilt glibenklamid). Individualiseringen av DM-behandling bör ta hänsyn till riskfaktorer för hypoglykemi såsom patientens ålder, njurfunktion och kognitiv prestanda. Om sulfonylureabehandling är indicerad bör glibenklamid undvikas. Under de senaste åren har nya glukossänkande läkemedel (DPP-IV-hämmare, GLP-1-receptoragonister, SGLT2-hämmare) och nya insulinanaloger (degludec, glargin U300) blivit tillgängliga, med fördelar jämfört med andra terapeutiska alternativ i förhållande till hypoglykemi risk.30-32 begränsningarna för dessa nya läkemedel är deras större kostnad och det faktum att de har införts relativt nyligen. Ändå bör de betraktas som ett behandlingsalternativ när man undviker hypoglykemi är en viktig fråga.
intressekonflikter
författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.
