Abstrakt

bakgrund: Cyklinberoende Kinas 7 (CDK7) har erkänts som ett av potentiella terapeutiska mål i myc-driven cancer. Tidigare syntetiserade vi selektiv irreversibel CDK7-hämmare och vi visade en signifikant hämning av proliferationen av TNBC-och HCC-celler genom nedreglering av c-Myc och MCL-1. Vi rapporterar vidare YPN-005 av prekliniska data med biologisk karakterisering.

metoder: antiproliferativ aktivitet av YPN-005 mättes i fasta tumörcellinjer med Myc-amplifiering och i hematologiska cancerceller med MCL-1overexpression. För att undersöka verkningsmekanismen för YPN-005 analyserades expressionsnivåerna av fosfo-RNA-polymeras II, fosfo-CDK2 och-CDK4, BClXL, cleaved-PARP, c-Myc och MCL-1 med Western Blot-analyser. Cdk7 beläggning bestämdes genom att använda en biotinylerad liten molekylsond efter inkubering av TNBC, HCC, AML-celler och hPBMC med YPN-005. Den terapeutiska effekten av YPN005 utvärderades i TNBC och HCC xenograft musmodell.

resultat: YPN-005 behandling inducerad apoptos och cellcykelstopp. Selektivitet av YPN – 005 på CDK7 bekräftades i 468 kinases panelanalys. YPN-005 inhiberade signifikant spridningen av TNBC, ER+ bröstcancer, HCC, äggstockscancer, småcellig lungcancer (SCLC), bukspottkörtel, prostata och olika typer av blodcancerceller och IC50 bestämdes i 1-20 nM-intervallet. Hämning av cellproliferation åtföljdes av nedreglering av RNA-PolII-fosforylering, c-Myc och MCL-1-uttryck. Wash-out-analys av Western Blot visade att YPN-005 irreversibelt blockerade RNA-PolII-fosforylering. Dessutom nedreglerade YPN-005 den adaptiva immunkontrollpunkten PD-L1 genom utarmning av c-Myc i TNBC. Cdk7 beläggning över 90% observerades i TNBC -, HCC-och AML-celler med 100 nm YPN-005. In vivo xenograftmodeller av TNBC och HCC visade att daglig oral administrering av YPN-005 under 21 dagar (en gång och 10~20 mg/kg) effektivt hämmade tumörtillväxten. Alla möss överlevde och det fanns inga signifikanta förändringar i deras hematologiska profiler.

slutsats: våra resultat tyder på att YPN – 005 är en oralt tillgänglig, potent och selektiv CDK7-hämmare som kan användas för behandling av Myc-och MCL-1-överuttryckande cancerpatienter. Dessa data stöder motiveringen för att främja YPN – 005 mot IND-möjliggörande studier.han är en av de mest populära och mest populära i världen. YPN-005, en oral CDK7-hämmare, visar en signifikant antitumöraktivitet i Myc-förstärkta fasta tumörer och MCL-1 överuttryckt blodcancer . I: förhandlingar om årsmötet för American Association for Cancer Research 2020; 2020 Apr 27-28 och 22-24 juni. Philadelphia( PA):AACR; Cancer Res 2020;80(16 Suppl): Abstrakt nr 4849.