varje gång en cell delar sig måste den replikera sitt DNA för att ge en kopia till de två dottercellerna. Denna process börjar vid specifika regioner i genomet, känd som ”origins of replication.”Ett antal proteiner samlas på dessa platser på ett ordnat och sekventiellt sätt. Molekylära ’taggar’ måste dock läggas till detta proteinkomplex av specifika enzymer innan replikation kan initieras.
upprätthålla ett temporärt program för replikationsinitiering
den molekylära dialogen som leder till aktivering av replikationsursprung måste kontrolleras strikt för att förhindra replikering från att ske för snabbt och därmed överbelasta systemet. ”Under normala förhållanden finns det många fler replikationsursprung än vad som faktiskt används. Vi misstänker att i precancerösa celler många av dessa normalt vilande ursprung aktiveras olämpligt, ” konstaterar David Shore, professor vid Institutionen för molekylärbiologi i UNIGE. Finns det skyddsåtgärder som ingriper direkt på nivån för replikationens ursprung? Detta är vad forskarna vid UNIGE försökte ta reda på genom att använda jäst, en encellig svamp som används som modellorganisme eftersom den i många avseenden fungerar som en däggdjurscell. ”Vi ville bestämma den möjliga rollen för ett protein som heter Rif1 eftersom det nyligen var inblandat i att kontrollera DNA-replikation i flera organismer, inklusive jäst och mänskliga celler”, rapporterar Stefano Mattarocci, huvudförfattare till studien.
ta bara bort molekylära taggar
i samarbete med forskare från Friedrich Miescher Institute of Basel och Vanderbilt University Medical Center i Nashville (USA) upptäckte biologerna att Rif1 reglerar tidpunkten för DNA-replikation genom att agera direkt på nivån av replikationens ursprung. ”Rif1 rekryterar ett specifikt enzym som kallas PP1, vilket kommer att ta bort de molekylära” taggarna ”som krävs för att starta replikationsprocessen”, förklarar Maksym Shyian, medförfattare till artikeln.
bindningen av Rif1 till detta enzym begränsar den otydliga utlösningen av DNA-replikation. ”Dessa skyddsåtgärder är förmodligen en del av ett system som förhindrar DNA-replikeringsstress”, rapporterar David Shore. Denna stress, som särskilt induceras i pre-cancerösa lesioner, kännetecknas av en ökad DNA-replikeringshastighet, vilket framkallar DNA-skada och genominstabilitet, viktiga drivkrafter för tumörbildning.
