Ozcans team identifierade initialt celastrols effekter för flera år sedan, genom en skärm av mer än 1000 föreningar. Ozcan grundade senare ERX Pharmaceuticals för att ta celastrol och andra leptinsensibilisatorer i klinisk utveckling; företaget testar nu celastrol i kliniska fas 1-studier.
den nya studien visar att celastrol fungerar genom en proinflammatorisk signalväg genom att öka mängder av en receptor som kallas IL1R1. Denna receptor, som tar emot signaler från cytokininterleukin 1, är i huvudsak gatekeeper för celastrols metaboliska åtgärder, fann studien.
” om du slår ut IL1R1 är den leptin-sensibiliserande och anti-fetma effekten av celastrol helt borta”, säger Ozcan, studiens seniorutredare.
möss med brist på IL1R1 förlorade också celastrols andra metaboliska fördelar, vilket inkluderar att begränsa insulinresistens/typ 2-diabetes.
Inflammation är bra?
Vetenskapligt verkar fyndet något överraskande, men det är i linje med Ozcans tidigare upptäckter. Papper publicerade i Nature Medicine (2011) och Cell (2017) indikerar att förhållandet mellan inflammation och fetma verkar vara mer komplext än tidigare uppskattat. Inflammatoriska stimuli-cytokiner eller aktivering av inflammatoriska signalvägar-hade tänkt att hjälpa till att driva utvecklingen av fetma och typ 2-diabetes. Men Ozcan och hans kollegor visade att inflammatorisk signalering faktiskt är fördelaktig och krävs för att hålla glukoshomeostas i kontroll. I själva verket är leptin i sig ett proinflammatoriskt cytokin.
”i grund och botten tror jag att inflammatoriska signalkaskader felaktigt har betraktats som syndabock för fetma och diabetesforskning”, säger Ozcan. ”Tvärtom har vårt arbete visat att det förmodligen är dysfunktionen hos proinflammatoriska signalvägar som bidrar till utvecklingen av fetma och typ 2-diabetes. Problemet är att kroppen blir resistent mot cytokinsignalering, snarare än att cytokinverkan är problemet.”
under alla omständigheter tror forskarna att det kan vara möjligt att använda cytokinsignalering via ILR1 för att förändra vår ämnesomsättning och hjälpa oss att gå ner i vikt.
att hitta IL1R1
ILR1 identifierades genom ett stegvis tillvägagångssätt. Forskarna undersökte först hur celastrol förändrar genuttryck i hypotalamus, den del av hjärnan där leptin gör sin signalering. De skapade tre grupper: magra möss, möss som blev överviktiga genom övermatning och möss som var överviktiga eftersom de saknade fungerande leptinreceptorer.genom att analysera RNA i hypotalamus från alla tre grupperna, Ozcan och kollegor homed in på en grupp gener vars upp – eller nedreglering sannolikt kan redogöra för celastrols effekter. I slutändan minskade deras sökning till gener som förändrades specifikt i de överfödda feta mössen, som fortfarande hade leptinreceptorer. IL1R1 steg till toppen av listan.
il1r1-upptäckten erbjuder nya potentiella alternativ för fetma behandling. Celastrol producerar uppmuntrande viktminskningsresultat hittills i de tidiga försöken, men om det i slutändan misslyckas kan det nu finnas andra vägar att utforska.
”Vi kommer nu att undersöka vad som uppreglerar IL1R1”, säger Ozcan. ”Det kan leda till utveckling av nya molekyler för behandling av fetma och associerade sjukdomar. Detta är ett nytt kapitel för att förstå reglering av hunger.”
Xudong Feng, PhD och Dongxian Guan, PhD, av Avdelningen för endokrinologi och F. M. Kirby Neurobiology Center vid Boston Children ’ s Hospital var medförfattare av papperet. Studien finansierades av Institutionen för medicin vid Boston Children ’ s Hospital, National Institutes of Health and Fidelity Biosciences Research Initiative. Ozcan är en vetenskaplig grundare, aktieägare och styrelseledamot i ERX Pharmaceuticals.
