observația că plăcile aterosclerotice tind să apară în apropierea bifurcațiilor și curbelor arteriale a condus la noțiunea larg acceptată că forțele hemodinamice joacă un rol important în dezvoltarea și progresia aterosclerozei.1 deoarece aceste forțe sunt determinate în primul rând de geometria vaselor, s-a sugerat că anumiți indivizi ar putea avea un risc mai mare de a dezvolta ateroscleroză datorită geometriei lor vasculare particulare.2 Un studiu timpuriu a arătat o diferență mică între diametrele ramurilor și unghiurile măsurate din angiogramele plane ale arterelor carotide normale și bolnave;3 cu toate acestea, studiile ulterioare ale unei varietăți de vase ramificate, inclusiv bifurcația carotidă, au acordat sprijin calificat acestei ipoteze de risc geometric.4-9

esențial pentru noțiunea de risc geometric pentru ateroscleroză este presupunerea că geometria vaselor variază suficient de mult în rândul populației. O analiză recentă a angiogramelor de la aproape 3000 de pacienți din studiul chirurgical carotidic European (ECST) a arătat convingător că au existat variații interindividuale majore în raportul diametrului și ariei bifurcației carotide.10 Cu toate acestea, în ciuda încercării de a reduce la minimum efectele secundare ale bolii asupra geometriei prin excluderea vaselor cu stenoză de 30%, autorii au admis că modificările ateromatoase timpurii nedetectabile în angiogramele convenționale ar fi putut duce la o supraestimare a variației anatomice. Că acest lucru ar fi putut fi cazul este sugerat de experiența clinică de rutină că arterele carotide dilatate și sinuoase sunt mai frecvente la subiecții mai în vârstă față de cei tineri. Prin urmare, spre scopul nostru de a elucida relația dintre hemodinamica vasculară și ateroscleroză, ne-am propus să testăm, cantitativ, ipoteza că bifurcațiile carotide ale adulților tineri, într-adevăr, prezintă o variabilitate interindividuală mai mică decât cele ale subiecților mai în vârstă.

metode

grupul tânăr a constat din 25 de voluntari aparent sănătoși (24 de ani 4; Interval, 19 până la 38 de ani; 14 M:11 F). Un grup de control de 25 de subiecți mai în vârstă (63 de 10 ani, 42-75 de ani, 12 m:13 F) a fost recrutat dintre pacienții asimptomatici urmăriți la Centrul de cercetare pentru prevenirea AVC și ateroscleroză (Londra). Criteriile de includere au fost stenoza de 30% pe baza bilaterală a examenului ecografic duplex anterior și fără contraindicații pentru RMN. Comitetul de evaluare etică al universității noastre a aprobat protocolul experimental și toți subiecții și-au dat consimțământul în cunoștință de cauză.

caracteristicile demografice inițiale ale grupului mai în vârstă au fost următoarele: 14 (56%) au fost hipertensivi, 4 (16%) au avut diabet zaharat, 1 (4%) au fost fumători actuali, 5 (20%) au fost exsmokers, IMC a fost de 27,6 octombrie 2,8 kg/m2, colesterolul total a fost de 5,44 octombrie 1,17 mmol/l, trigliceridele au fost de 1,97 octombrie 1,81 mmol/L, iar suprafața totală a plachetei11 a fost de 0,881 octombrie 0,611 cm2. Datele demografice nu au fost colectate pentru grupul tânăr.

imagistica și reconstrucția lumenului

RMN-ul a fost efectuat pe un scaner Signa 1.5-T (GE Medical Systems) folosind bobine bilaterale cu matrice fazată. După localizare, ambele bifurcații carotidiene au fost imaginate simultan cu un protocol RMN de sânge negru închis periferic, care a dobândit, în medie, 28 de felii transversale, contigue, de 2 mm grosime, transversale, cu rezoluție nominală în plan de 0,313 mm. Parametrii de scanare au inclus ecou 2D cu rotire rapidă, benzi de saturație superioare și inferioare cu grosimea de 8 cm, câmp de vedere 160-160 mm2, matrice de achiziție 512-384, timp de repetare 2R-R, timp de ecou 15 ms și lungime 4 echo train. Timpul total de achiziție, inclusiv scanarea inițială de localizare, a fost de obicei de 15 minute pe subiect.

limitele lumenului pentru arterele carotide comune, interne și externe stânga și dreapta (CCA, ICA și, respectiv, ECA) au fost extrase din fiecare dintre imaginile sângelui negru folosind o tehnică semiautomată.12 ramuri distale ale Curții au fost excluse din cauza dimensiunii lor reduse. Stiva rezultată de contururi a fost transformată automat într-un volum de imagine binar, în cadrul căruia a fost umflat un contur dinamic discret 3d13 pentru a defini geometria lumenului 3d. Detalii suplimentare privind imagistica și reconstrucția digitală a bifurcației carotide sunt furnizate în altă parte.14

caracterizare geometrică

odată reconstruită Digital, fiecare geometrie a lumenului 3D a fost supusă unei caracterizări geometrice noi, complet automatizate. În studiile anterioare, dimensiunile și raporturile navei au fost măsurate într-o varietate de locații, definite de obicei în termeni de o anumită distanță nominală față de un reper identificat de utilizator, cum ar fi vârful de bifurcare și care variază adesea în definiție de la studiu la studiu. În studiul de față, am căutat să facem măsurători bazate pe criterii mai riguroase și obiective, atât pentru a minimiza părtinirea operatorului, cât și pentru a încuraja standardizarea definițiilor geometrice pentru studiile viitoare.

așa cum este ilustrat în figura 1a, liniile centrale au fost generate mai întâi de la CCA la fiecare dintre sucursalele ICA și ECA. Conform definiției lor, fiecare linie centrală găzduiește centrele sferelor cu rază maximă înscrise în navă. (În practică, diametrul unei sfere înscrise maxim aproximează diametrul minim al vasului.) Aceste tracturi centrale și razele sferice asociate au fost apoi utilizate pentru a identifica originea și planul nominal al bifurcației și pentru a împărți vasul în cele 3 ramuri constitutive ale acestuia.15 caracterizarea geometrică a continuat apoi cu privire la acest sistem de coordonate specific navei.

pentru a defini parametrii geometrici obiectivi pentru bifurcații având forme și dimensiuni diferite, am definit mai întâi o metrică de distanță de-a lungul liniilor centrale pe baza sferelor maxim înscrise. Așa cum este ilustrat în figura 1b, pornind de la fiecare origine a liniei centrale (adică CCA0, ICA0 și ECA0) și îndepărtându-se de bifurcare, a fost identificat centrul sferei maxim înscrise tangentă la punctul respectiv (adică CCA1, ICA1 și ECA1). Repetarea acestui proces a produs o serie de puncte distanțate la 1 rază de sferă, oferind astfel un analog robust și obiectiv practicii obișnuite de identificare a locațiilor vaselor pe baza unui număr integral de diametre sau raze nominale ale vaselor.

pentru a calcula unghiurile reciproce ale ramurilor care ies din bifurcare, orientările ramurilor au fost definite mai întâi ca vectori care se extind de la originile ramurilor (CCA0, ICA0 și ECA0) până la un punct 1 raza sferei distal (CCA1, ICA1 și, respectiv, ECA1). Așa cum este ilustrat în figura 1C, unghiul de bifurcare a fost apoi definit pur și simplu ca unghiul dintre proiecțiile vectorilor ICA și ECA pe planul de bifurcare. În mod similar, unghiul ICA a fost definit ca unghiul dintre proiecțiile vectorilor CCA și ICA pe planul de bifurcare, în timp ce PLANARITATEA ICA a fost definită ca unghiul dintre componentele în afara planului ale vectorilor CCA și ICA (figura 1D).

tortuozitatea navei a fost calculată ca L / D−1, unde, așa cum este ilustrat pentru ICA în figura 1a, L este lungimea liniei centrale de la origine până la capătul ramurii, iar D este distanța euclidiană dintre aceste 2 puncte. Prin urmare, tortuozitatea poate fi considerată ca creșterea fracționată a lungimii vasului sinuos în raport cu o cale perfect dreaptă. Astfel, o tortuozitate de 0,0 corespunde unei nave perfect drepte, în timp ce o tortuozitate de, să zicem, 0,2 identifică o navă cu 20% mai lungă decât cea mai scurtă distanță dintre 2 puncte.

pentru a facilita compararea cu datele privind diametrul și raportul ariei Schulz și Rothwell,10 arii transversale și diametrul au fost identificate cât mai departe posibil de bifurcare. Datorită acoperirii axiale reduse disponibile din protocolul nostru RMN special, nu a fost întotdeauna posibilă măsurarea acestora în locații compatibile cu studiul respectiv, și anume, unde pereții vaselor sunt paralele. În schimb, am definit pur și simplu distanțe consistente, în termenii metricii distanței bazate pe raza sferei, unde au fost calculate zonele secțiunii transversale. După cum se arată în figura 1b, acestea au fost plasate în punctele CCA3, ICA5 și ECA1. (Aceste locații au fost alese pentru a fi în concordanță cu cele utilizate de Goubergrits și colab.16,17 în studiile lor de bifurcare carotidă.) Zonele secțiunii transversale au fost definite de intersecția fiecărei suprafețe de ramură cu planuri normale până la liniile centrale în aceste puncte respective. Raportul ariei de bifurcare a fost calculat ca suma suprafețelor ICA și ECA, împărțită la aria CCA. Rapoartele de diametru ICA/CCA, ECA/CCA și ECA/ICA au fost calculate ca rădăcină pătrată a raporturilor de suprafață respective, echivalent cu presupunerea că secțiunile transversale ale navei (de obicei necirculare) erau cercuri cu suprafață echivalentă.

efectul combinat al variabilității scan-to-scan și operator asupra preciziei reconstrucțiilor lumenului digital a fost evaluat anterior prin imagistică repetată și analiză a 3 subiecți vârstnici, fiecare imaginată de 3 ori fiecare la intervale săptămânale.18 reproductibilitatea parametrilor geometrici a fost evaluată în mod similar aici folosind reconstrucțiile digitale din studiul respectiv.

analiza statistică

pentru fiecare parametru geometric, grupurile au fost comparate cu Anova imbricată cu 2 căi. Doi factori au fost identificați ca surse potențiale de variație interindividuală a datelor, și anume grupa de vârstă (tineri față de vârstnici) și sexul, astfel încât interacțiunea dintre aceștia a fost inclusă. Cuiburile au fost introduse pentru a explica faptul că fiecare subiect a contribuit cu 2 nave la date. Deoarece unele dintre variabilele geometrice dependente (unghiul de bifurcare, tortuozitatea CCA și tortuozitatea ICA) au prezentat SDs diferite între grupele de vârstă (raport >4), o transformare inversă a fost aplicată pentru a corecta varianțele lor inegale înainte de analiză. O comparație sistematică a varianțelor celor 2 grupe de vârstă a fost efectuată prin intermediul testelor F, pentru care vasele au fost grupate în aceeași grupă de vârstă, indiferent de sex. În cadrul grupului mai vechi, efectul datelor demografice inițiale asupra fiecărui parametru geometric a fost testat în mod similar folosind ANOVA imbricată. Toate analizele statistice au fost realizate folosind limbajul R open-source și mediul de calcul statistic (versiunea 1.9). Semnificația a fost asumată la un nivel de P= 0,05/9=0,0056, reflectând valoarea obișnuită corectată, conform procedurii Bonferroni, de numărul de parametri geometrici testați.

rezultate

setul complet de geometrii ale lumenului de bifurcație carotidiană reconstruită pentru grupele tinere și vârstnice este prezentat în figurile 2 și respectiv 3. Se vede clar că bifurcația carotidiană tânără prezintă variații mult mai puțin geometrice în comparație cu subiecții mai în vârstă, iar acest lucru este coroborat de statisticile descriptive pentru parametrii geometrici rezumați în tabelul 1. În special, testele F au arătat că variațiile interindividuale ale geometriilor tinere de bifurcare carotidă au fost semnificativ mai mici decât cele pentru grupul mai în vârstă. ANOVA a arătat că gruparea de vârstă (adică tânără față de vârstă) a avut un efect semnificativ asupra unghiului de bifurcare, unghiului ICA și tortuozității CCA. În cadrul grupului mai în vârstă, nu au existat efecte semnificative ale demografiei inițiale asupra parametrilor geometrici utilizând valoarea p corectată Bonferroni conservatoare de 0,0056; cu toate acestea, a existat un efect aproape semnificativ al suprafeței totale a plăcii asupra raportului ICA:diametru CCA (P=0,0095) și a raportului zonei de bifurcare aferent (P=0,0058).

În cele din urmă, așa cum sunt rezumate în tabelul 2, parametrii geometrici au fost foarte reproductibil, cu SDS mult sub variațiile interindividuale respective observate pentru grupul mai în vârstă și aproape sau sub cele ale grupului tânăr.

discuție

studiul nostru confirmă că există, într-adevăr, variații geometrice majore în geometriile bifurcației carotide ale subiecților mai în vârstă cu boală arterială carotidă mică sau deloc; cu toate acestea, vasele mai tinere prezintă o variabilitate geometrică semnificativ mai mică. Acest lucru susține cantitativ dovezi anecdotice care indică omogenitatea relativă a geometriei vaselor la subiecții tineri față de cei mai în vârstă. De asemenea, sugerează că datele din studiul ECST pot fi, într-adevăr, confundate de efectele secundare ale aterosclerozei. Descoperirea recentă a unei asocieri între îngroșarea intimă și unghiul de origine ICA 9 poate fi, de asemenea, confundată de efectele aterosclerozei, deoarece studiul nostru însoțitor al antropometriei bifurcației carotide a arătat că orientarea bifurcației carotide în raport cu planul sagital al corpului (o cantitate legată de unghiul de origine ICA) a fost semnificativ mai puțin variabilă în cadrul grupului tânăr față de grupul mai în vârstă.19

deficiențe potențiale

în ciuda faptului că s-au observat diferențe semnificative puternice între cele 2 grupuri, rămâne că dimensiunea eșantionului nostru a fost cu aproape 2 ordine de mărime mai mică decât cea utilizată pentru a caracteriza variabilitatea geometrică în studiul ECST. Cu toate acestea, testele F nu au evidențiat nicio diferență semnificativă între SDs-urile noastre și cele derivate din studiul ECST, cu excepția cazului raportului de suprafață (P<0,0001). Testele t nepereche au arătat că raporturile noastre medii de diametru și suprafață au fost semnificativ mai mari (P < 0.0001); cu toate acestea, acest lucru poate fi atribuit acoperirii axiale relativ limitate a protocolului nostru RMN de sânge negru. Pentru a demonstra acest lucru, am calculat raportul diametrului și ariei dintr-un studiu detaliat al diametrelor de bifurcație carotidă20 și am constatat că rapoartele derivate din siturile proximale care corespund aproximativ cu ale noastre au fost în mod similar mai mari decât cele derivate din siturile distale care se potrivesc mai mult cu cele definite pentru studiul ECST: 0,78 față de 0,71 (ICA/CCA); 0,75 față de 0,53 (ECA/CCA); 0,97 față de 0,75 (ECA/ICA); și 1,17 față de 0,77 (raportul ariei).

acest efect al alegerii locului de măsurare poate fi văzut și în comparația mai largă a datelor noastre cu cele ale studiului ECST și ale măsurătorilor postmortem ale lui Goubergrits și colab.16,17 prezentat în Figura 4: măsurătorile noastre au fost făcute în mod deliberat în locații comparabile cu cele utilizate în ultimele studii și se poate observa că raporturile lor de diametru și suprafață sunt comparabile cu cele ale grupului nostru mai vechi. În mod similar, testele F nu au evidențiat diferențe semnificative între variațiile interindividuale din cadrul acestor 2 grupe, în timp ce testele t nepereche au evidențiat diferențe semnificative numai între mediile raportului ECA:ICA diametru (P=0,0015). Prin urmare, concluzionăm că datele noastre, deși sunt extrase dintr-un eșantion relativ mic, sunt reprezentative pentru o populație mai largă. Pe de altă parte, observăm că astfel de dimensiuni mici ale eșantioanelor ar fi inadecvate pentru elucidarea relațiilor dintre geometria navei și datele demografice de bază, ceea ce explică de ce nu am putut confirma un efect semnificativ al sexului 21 și al sarcinii plăcii 9 asupra geometriei navei în grupul nostru mai vechi.

implicații pentru ipoteza riscului Geometric

implicația inevitabilă a constatărilor noastre este că variația interindividuală în geometria bifurcației carotide crește odată cu îmbătrânirea și / sau boala. Deși este dificil să se separe acești 2 factori, observăm că datele din studiul ECST au arătat niveluri similare de variație la pacienții cu <30% stenoză și pacienți fără boală evidentă la angiografie. Din aceasta deducem că variabilitatea geometrică nu crește neapărat odată cu progresia bolii ușoare, pentru că altfel ne-am aștepta ca aceste grupuri să aibă niveluri diferite de variație interindividuală. Modificările geometriei bifurcației carotide sunt, prin urmare, mai susceptibile de a reflecta influența bolii precoce, silențioase angiografic sau, pur și simplu, a procesului de îmbătrânire vasculară. Datele noastre nu fac distincție între aceste posibilități, deși efectul aproape semnificativ al suprafeței totale a plăcii asupra rapoartelor ICA:diametrul CCA și zona de bifurcare indică faptul că prima poate fi cazul. Mai mult, observăm că singurul studiu longitudinal al riscului geometric de ateroscleroză a concluzionat că, pentru artera femurală, modificările tortuozității vaselor au precedat dezvoltarea aterosclerozei (definită angiografic).22 cel puțin, aceste observații sugerează că geometria bifurcației carotide la tineri nu anticipează neapărat starea sa viitoare.

alternativ, este posibil ca diferențele interindividuale modeste în geometriile bifurcației carotide ale adulților tineri să poată da naștere unui risc geometric pentru ateroscleroză. Acest lucru se datorează faptului că, pentru toată concentrarea asupra geometriei, forțele hemodinamice locale induse de geometrie sunt cele care asigură legătura mecanicistă care stă la baza ipotezei riscului geometric. Sensibilitatea forțelor hemodinamice locale la geometrie este bine apreciată în sens calitativ, dar nu suficient de bine înțeleasă cantitativ pentru a ști ce înseamnă variațiile interindividuale „majore” sau „modeste” ale geometriei în ceea ce privește variațiile interindividuale ale parametrilor hemodinamici relevanți pentru ateroscleroză. (Acest lucru este gata să se schimbe, având în vedere evoluțiile recente din domeniul dinamicii fluidelor computaționale.23) totuși, datele noastre de reproductibilitate indică faptul că variabilitatea inerentă în caracterizarea neinvazivă a geometriei bifurcației carotide prin RMN este aproximativ de aceeași ordine ca variabilitatea interindividuală în grupul tânăr. Deși acest lucru confirmă faptul că nivelurile variațiilor interindividuale observate în studiul de față—și, în special, diferențele semnificative dintre variațiile interindividuale din cadrul celor 2 grupuri—sunt reale și nu doar o reflectare a variabilității inerente a măsurătorilor, sugerează o limită inferioară, &30 de ani, la vârsta la care riscul geometric ar putea fi detectat practic.

rezumat

constatările noastre demonstrează clar că variațiile interindividuale în geometria bifurcației carotide cresc semnificativ odată cu îmbătrânirea sau progresia precoce a bolii aterosclerotice. Cu toate acestea, ele nu dovedesc sau infirmă ideea că geometria unui individ poate prezice dezvoltarea și progresia aterosclerozei. Mai degrabă, ele indică o interrelație mai complexă între geometria vasculară, hemodinamica locală, îmbătrânirea vasculară și ateroscleroza, a cărei elucidare va necesita aproape sigur studii prospective.

am arătat aici cum combinația de imagistică neinvazivă și procesare a imaginii 3D poate fi utilizată pentru a caracteriza geometria vaselor într – o manieră obiectivă și reproductibilă; și, astfel, odată cu utilizarea tot mai mare a angiografiei MR, astfel de studii prospective ar trebui să fie posibile, în special în categoria de vârstă de 30 până la 60 de ani, când variațiile geometrice par să evolueze. Având în vedere acest lucru, am plasat instrumentele noastre de caracterizare geometrică în domeniul public24 cu speranța de a încuraja standardizarea definițiilor geometrice, un pas despre care credem că va fi crucial pentru viitoarele studii la scară largă și meta-analize care vizează identificarea factorilor locali predictivi ai îmbătrânirii vasculare de succes.J. B. T. și L. A. au contribuit în mod egal la această lucrare.

note de subsol